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Discussão

Neste relato de caso, é importante determinar se as manifestações neurológicas e as lesões cerebrais e medulares na RM foram devidas ao LES, ou resultado de RRMS com pós-desenvolvimento das manifestações sistêmicas típicas do LES, devido ao fato de que as manifestações neurológicas no LES podem estar presentes anos antes das manifestações sistêmicas.9 No LES, a LPA desempenha um papel crucial; o mecanismo pelo qual esses anticorpos podem produzir uma doença semelhante à EM em pacientes com LES inclui a mimética molecular com mielina, vasculopatia e vasculite auto-imune.7 Entretanto, em nosso paciente, a LPA foi negativa no início da doença e durante a manifestação sistêmica do LES.

ON pode estar presente na EM e no LES. Na EM, a ON é caracterizada por um curso agudo ou subagudo, com comprometimento unilateral ou bilateral da visão e dor retro-orbital ou ocular que geralmente é exacerbada pelo movimento ocular; uma recuperação total ou parcial segue essas características clínicas. O ON no LES é raro; contudo, a característica do ON é uma deficiência visual aguda que é seguida por uma perda visual progressiva que dura semanas após a deficiência visual inicial.10

Mielite em EM é assimétrica, progride em horas ou dias e a deficiência do esfíncter está normalmente presente. A mielite no LES é geralmente a primeira manifestação neurológica em cerca de 21% dos casos. Danos extensos da medula espinhal longitudinais são observados em 71% dos pacientes e o inchaço da medula espinhal é observado em 91,7% dos casos quando a mielite afecta a matéria cinzenta. No LES, há uma clara associação entre mielite e lúpus anticoagulante, ambos negativos em nosso paciente.11

RMIs do cérebro em pacientes com LES mostram lesões focais e puntiformes na matéria branca, bem como atrofia da cortical cerebral e doença de pequenos vasos. Por outro lado, na EM, as lesões cerebrais na RM são ovóides e periventriculares e o corpo caloso é freqüentemente afetado; também é comum ver lesões do tronco cerebral, subcorticais e da medula espinhal.7 Em nosso paciente, as lesões da RM foram semelhantes à EM e satisfizeram os critérios de Barkhof-Tintoré,12 e a falta de sinais sistêmicos e a ausência de ANA e antidsDNA por seis anos após o início dos primeiros sintomas praticamente excluíram o LES durante esse período. As diferenças características entre a EM e o neuro-ESL são apresentadas na Tabela 1.

No nosso caso, o diagnóstico de EM foi baseado nos critérios diagnósticos do McDonald 2010, que não consideram a presença de OCBs para o diagnóstico de RRMS.8 Nosso paciente preencheu os critérios de disseminação no tempo e espaço (DIS) apesar de ter OCBs positivas, o que, na época, não foi levado em consideração no diagnóstico. Entretanto, nos últimos anos, os OCBs começaram a desempenhar um papel fundamental em pacientes com síndrome clinicamente isolada (SIC) e EM.13 Neste sentido, uma meta-análise mostrou que a presença de OCBs em pacientes com SIC prevê a conversão para EM clinicamente definida (SGCD) e esta meta-análise mostrou que a presença de OCBs em pacientes com EM foi um indicador da progressão da incapacidade medida pelo EDSS.14 Um estudo prospectivo em 415 pacientes com SIC mostrou que a presença de OCBs estava associada à conversão para CDMS, e a presença de OCBs aumentava o risco de uma segunda recidiva.15 Arrambide et al. demonstraram que a presença de OCBs junto com o SDC poderia ser um critério adicional para o diagnóstico da SM em pacientes com SDC, o que permitiu que os OCBs fossem considerados nos novos critérios diagnósticos do McDonald 2017.13,16 Por esse motivo, recomendamos o teste para OCBs em pacientes com SDC, já que a presença de OCBs permite um diagnóstico mais precoce da SM e poderia ser um preditor útil de incapacidade.

MS e LES raramente são relatados para coexistir em um único paciente e, atualmente, 17 casos foram relatados. Em pacientes com EM e LES, a mielite (14/17) e ON (5/17) foram as manifestações clínicas mais frequentes da EM, que estavam presentes no nosso caso. A artrite (15/17) e as manifestações dérmicas (9/17) foram as manifestações sistêmicas mais frequentes. Isto contrasta com o nosso relato, no qual os sintomas renais e hematológicos estavam presentes. ANA e anti-dsDNA foram positivos em 13/17 pacientes (Tabela 2).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis et al.2 demonstraram que o RRMS era comumente associado ao LES em 8/9 pacientes, e 4/9 pacientes tinham EM antes do LES, o que é similar ao nosso caso.

Nosso paciente recebeu o INF beta-1a subcutâneo três vezes por semana; este tratamento foi escolhido porque o INF beta-1a demonstrou eficácia através de ensaios clínicos de fase III,19 e foi o único medicamento disponível no Equador para o tratamento do RRMS. Com relação ao IFN, em pacientes com LES, os INF tipo I demonstraram promover a ativação do sistema imunológico e alterar os mecanismos regulatórios, contribuindo para a inflamação e danos aos tecidos.20 O LES induzido por drogas é definido como uma síndrome semelhante ao lúpus relacionada à exposição contínua a drogas que se resolve após a descontinuação da droga ofensiva.21 Entretanto, poucos relatos de casos mostraram o desenvolvimento do LES em pacientes com EM tratados com INF.22-24 Isso contrasta com o que aconteceu em nosso paciente, uma vez que os sintomas do LES estavam presentes quando o medicamento foi retirado e pioraram apesar de receber tratamento com hidroxicloroquina. Acreditamos que a infecção prévia pelo vírus do dengue poderia ter desencadeado a expressão do INF tipo I e o posterior desenvolvimento do LES, conforme demonstrado em estudos nos quais o LES se desenvolveu em indivíduos expostos a vacinas contra vírus vivos.20,22,23 Além disso, o IFN beta demonstrou induzir a morte de podócitos e prevenir a sua diferenciação dos seus precursores, tornando este tratamento uma contra-indicação para pacientes com lupus nephritis.20

No presente, existem muito poucas terapias disponíveis para o tratamento concomitante do LES e da EM. O tratamento do LES muitas vezes depende da gravidade da doença e das manifestações da doença (envolvimento do SNC e doença renal proliferativa difusa). A hidroxicloroquina juntamente com anti-inflamatórios não esteróides e analgésicos são recomendados no LES com atividade leve; a prednisona juntamente com metotrexato, azatioprina ou micofenolato mofetil (MMF) são recomendados no LES com atividade moderada; e, em pacientes com atividade severa mas sem dano renal ou envolvimento do SNC, recomenda-se a ciclofosfamida, leflunamida ou a combinação de prednisona com MMF ou rituximab.25 Na glomerulonefrite do LES classe III, como no caso do nosso paciente, é necessária uma terapia de indução baseada em metilprednisolona juntamente com ciclofosfamida ou MMF, seguida de uma terapia de manutenção baseada em MMF, azatioprina ou ciclofosfamida em baixas doses. 26

Rituximab é recomendado no LES com danos neurológicos, hematológicos ou renais graves que não respondem aos tratamentos de primeira linha. Um estudo mostrou que o rituximab pode ser uma opção terapêutica eficaz e bem tolerada para a nefrite lupus refratária.26-28 Na EM, os imunossupressores MMF, azatioprina, metotrexato e ciclofosfamida têm sido estudados; entretanto, sua eficácia ainda não está bem estabelecida. Um estudo retrospectivo mostrou que 55% dos pacientes não tinham evidência de atividade da doença quando acompanhados com ciclofosfamida como terapia de indução.29 Outro estudo retrospectivo mostrou que os MMF reduziram a taxa de recidivas anualizadas e o EDSS permaneceu estável entre o início e um ano após o início dos MMF.30 Um estudo multicêntrico, randomizado e não-inferiorizado mostrou que a eficácia com azatioprina não foi inferior à do IFN beta para pacientes com RRMS.31 Entretanto, é necessário que a eficácia desses medicamentos seja demonstrada em ensaios clínicos de fase III e, se possível, seja comparada com terapias modificadoras de doenças (DMTs).

Gel hormonal adrenocorticotrópico (ACTH) foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos como tratamento para EM recorrente em 1978 e como opção de tratamento para LES em 1952.32,33 O ACTH tem efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores devido à ativação de receptores centrais e periféricos de melanocortina.34 Na EM, uma revisão sistemática demonstrou que o ACTH ou corticosteróides foram eficazes a curto prazo na melhora dos sintomas, favorecendo assim a recuperação.35 No que diz respeito aos pacientes com LES moderada ou grave LES ativo, um estudo aberto mostrou que o gel ACTH pode proporcionar redução significativa da atividade da doença.33 Outro estudo retrospectivo mostrou que o ACTH parece ser seguro e bem tolerado após seis meses de tratamento do LES com redução significativa da atividade da doença.36

Nosso paciente recebeu tratamento com rituximab, cuja eficácia em EM foi demonstrada em estudos observacionais e de fase II. Hauser et al. mostraram que, comparado com placebo, rituximab reduziu lesões cerebrais inflamatórias e recaídas clínicas por 48 semanas.37 Spelman et al. mostraram que rituximab foi superior a DMTs de primeira geração com relação ao controle e tolerabilidade de recaídas.22 Um estudo observacional mostrou que a taxa de recidivas clínicas ou atividade neurorradiológica foi significativamente menor para rituximab quando comparado com DMTs injetáveis e fumarato de dimetila, com uma tendência para uma taxa menor de recidivas; este parece ser também o caso quando comparado com natalizumab e fingolimod.38 Nossa paciente tinha RRMS estável e recebeu IFN antes de mudar para rituximab. Neste ponto, um estudo multicêntrico de fase II aberto mostrou que em pacientes com RRMS estável, uma troca de tratamento de INF ou acetato de glatiramer para rituximab foi associada com redução da atividade da doença medida pela RM e níveis de cadeia de luz do neurofilamento do LCR.39 Além disso, rituximab parece ter melhorado a eficácia e tolerabilidade quando comparado com o dedo mindolimod em pacientes estáveis com RRMS que trocaram de natalizumab por causa da positividade de anticorpos do vírus JC.40 Finalmente, um estudo observacional mostrou que o rituximab foi seguro e eficaz em pacientes com RRMS que não responderam às terapias de primeira e segunda linha e também uma opção útil para pacientes com desordens auto-imunes concomitantes, como em nosso relato de caso.41

Em conclusão, a distinção entre EM e LES é um desafio diagnóstico para o neurologista, e a presença de ambas as doenças deve ser considerada em pacientes com manifestações clínicas neurológicas de EM que apresentam manifestações sistêmicas típicas de LES.