Até algumas décadas atrás, para acompanhar a acessibilidade abundante de vários materiais químicos, a taxa de intoxicação tem aumentado surpreendentemente (1, 2). As pessoas podem usar algumas drogas e produtos químicos de forma errada, como resultado podem ser envenenados intencionalmente ou acidentalmente (3, 4). Metais pesados semelhantes a outras substâncias químicas venenosas, de fontes naturais ou industriais, podem representar sérias ameaças à vida humana (5). O cádmio (Cd, número atômico 48, massa atômica 112, ponto de fusão 321 °C e ponto de ebulição 765 °C) é um elemento com propriedades suaves, dúcteis, branco prateado com cor azulada, lustrosas e eletropositivas. Não tem odor ou sabor, e é muito venenoso. O Cd tem oito isótopos estáveis: 106 Cd, 108 Cd, 110 Cd, 111 Cd, 112 Cd, 113 Cd, 114 Cd, e 116 Cd. Os isótopos mais comuns são: 112 Cd e 114 Cd (6). O cádmio também forma uma variedade de aminas orgânicas complexas, complexo de enxofre, complexos de cloro e quelatos. Os íons Cd formam sais solúveis de carbonatos, arsenatos, fosfatos e compostos de ferrocianeto. Acompanhando a produção de zinco, ele pode ser produzido em diferentes formas comerciais. É utilizado como ligas em galvanoplastia (indústria automóvel) e na produção de pigmentos (sulfato de cádmio, selenieto de cádmio), também como estabilizantes para plástico polivinílico, e em baterias (baterias recarregáveis de Ni-Cd) (6, 7).
Epidemiologia: Apesar da dramática produção mundial, o consumo e libertação de compostos de Cd no ambiente não mostram nenhuma forma eficiente de reciclagem para eles. Assim, a exposição humana aos compostos de Cd pode criar um grave problema de saúde. O cádmio tem sido utilizado em baterias de níquel-cádmio, como pigmento na produção de tintas, da mesma forma, na galvanoplastia e na produção de plástico de policloreto de vinilo. Além disso, o cádmio está presente na maioria dos alimentos, e dependendo dos hábitos alimentares, o seu nível varia muito.
Cádmio existe consideravelmente no ambiente, como resultado de atividades humanas, tais como o uso de combustíveis fósseis, combustão de minério metálico e queima de resíduos. O vazamento de lodo de esgoto no solo agrícola pode causar a transferência de compostos de cádmio adsorvidos pelas plantas que podem desempenhar um papel significativo na cadeia alimentar, e acumular-se em vários órgãos humanos. Além disso, a outra grande fonte de exposição ao cádmio é a fumaça do cigarro. Quando o cádmio foi medido em amostras de sangue de fumantes, mostrou que eles tinham 4-5 vezes mais níveis de cd no sangue do que os não fumantes (8).
Exposição ao cádmio de muitas formas diferentes tem sido relatada durante o século passado. Danos aos pulmões em trabalhadores expostos ao cádmio foram relatados já na década de 1930. Além disso, nas décadas seguintes, alguns casos de toxicidade óssea e renal de exposição ao cádmio foram descritos. Após a Segunda Guerra Mundial, nas décadas de 1960 e 1970, o povo japonês sofreu diferentes níveis de poluição. A doença de Itai-itai foi uma dessas condições causadas pelos campos de arroz contaminados com cádmio crônico. O número de pacientes afetados pela doença foi estimado em cerca de 400 pacientes entre 1910 e 2007 (9).
Um outro estudo colaborativo internacional em 16 países europeus relatou que a quantidade de cádmio em casais mãe – criança excedeu a dose semanal tolerável. Nesse estudo, a Polônia teve o Cd de urina mais alto em comparação entre os 16 países, enquanto a Dinamarca apresentou o nível mais baixo (10). Nos Estados Unidos, são produzidas aproximadamente 600 toneladas de Cd por ano e 150 toneladas são importadas de outros países (11).
Embora a maioria das partes do Irão, o arroz e o trigo sejam os alimentos básicos diários. Os agricultores iranianos na obtenção de culturas de alta qualidade podem ter aplicado enorme quantidade de fertilizantes fosfatados e resíduos de lodo, que consequentemente contêm maior concentração de cádmio. Isto pode aumentar a absorção de Cd através do consumo de alimentos produzidos nas culturas.
Baseado nas regras da FAO/OMS, o nível permitido de cádmio no arroz é de 0,2 mg/kg (12). O resultado mostrou que as amostras de arroz iraniano tinham um nível de Cd maior do que a concentração permitida. Além disso, o risco aumentará consumindo outras fontes como produtos agrícolas (vegetais) e alimentos do mar (peixes, etc), se ocorrer contaminação por cádmio (13).
Agora, a exposição ao cádmio diminuiu em muitos países (14), mas tem uma semi-vida biológica muito longa (10-30 anos) (10) e as atividades humanas relacionadas ao cádmio devem ser restritas a um nível mínimo ou nenhum nível prejudicial (10).
É necessário preparar as informações básicas de envenenamento por cádmio e elaborar um plano educacional e profilático para reduzir substancialmente a incidência de sua toxicidade. A presente revisão pode ser informativa e útil para alcançar o propósito de gerenciar todos os aspectos do envenenamento por cádmio composto.
Mecanismo de Toxicidade: O cádmio afeta a proliferação celular, a diferenciação e a apoptose. Estas atividades interagem com o mecanismo de reparação do DNA, a geração de espécies de oxigênio reacional (ROS) e a indução da apoptose (15). O cádmio liga-se às mitocôndrias e pode inibir tanto a respiração celular como a fosforilação oxidativa em baixa concentração (16).
Resulta em aberrações cromossômicas, troca cromatídea irmã, quebra de fios de DNA, e ligações cruzadas de DNA-proteína nas linhas celulares. O cádmio causa mutações e deleções cromossômicas potencialmente (17). Sua toxicidade envolve esgotamento de glutationa reduzido (GSH), liga grupos sulfidrílicos com proteína, e causa o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) como o íon superóxido, peróxido de hidrogênio, e radicais hidroxílicos. O cádmio também inibe a atividade das enzimas antioxidantes, como a catalase, manganês-superóxido dismutase e cobre/zinco-desmutase (18). A metalotionina é uma proteína concentradora de zinco que contém 33% de cisteína. A metalotionina também pode agir como um removedor de radicais livres. Ela procura os radicais hidroxila e superóxido (19). Geralmente, as células que contêm metalotioninas são resistentes à toxicidade do cádmio. Por outro lado, as células que não conseguem sintetizar as metalotioninas são sensíveis à intoxicação pelo cádmio (20). O cádmio pode modular o nível celular de Ca2+ e as atividades das caspases e das proteínas ativadas por nitrogênio (MRPKs) nas células, nas quais estes processos causam apoptose indiretamente (21).
Porque P53 causa a morte celular por ligação direta às proteínas da membrana mitocondrial. Expressão da linfoma-extra-grande das células B (Bcl-xl), que é uma molécula transmembrana na mitocôndria, suprime a apoptose mitocondrial mediada e melhora as células cancerígenas. Para enfrentar o desafio à observação colocada; a ligação de P53 a Bcl-xl pode inibir a morte das células proteicas e apoptóticas (22).
Cádmio pode induzir a produção de ROS e resultar em stress oxidativo. Este mecanismo pode expressar o papel do cádmio na toxicidade de órgãos, carcinogenicidade e morte de células apoptóticas (fig1).
Efeito do Cd induz e espécies reativas de oxigênio (ROS) no corpo humano
Manifestação clínica: Diferentes formas de compostos de cádmio têm diferentes manifestações clínicas e efeitos tóxicos que foram explicados nos detalhes abaixo.
Osso de cádmio e doença de Itai-itai: Vários estudos mencionaram que o cádmio pode afetar o sistema esquelético. A exposição ao cádmio provoca desmineralização esquelética, podendo interagir diretamente com as células ósseas, diminuir a mineralização, inibir também a procolinagen C-proteinases e a produção de colágeno (22). Os achados clínicos associados à osteoporose incluem dor, comprometimento físico e diminuição da qualidade de vida. Além disso, a diminuição da densidade óssea confere maior risco de fracturas ósseas. As fraturas osteoporóticas são mais comuns em mulheres na pós-menopausa que podem resultar em incapacidade. Pseudofraturas após osteomalacia e descalcificação esquelética grave também podem ser observadas (23).
Quando os níveis séricos de PTH diminuem com maior exposição ao cádmio, isto pode induzir a liberação de cálcio do tecido ósseo (24). O cádmio pode interagir com o metabolismo do cálcio, vitamina D3 e colagénio. Portanto, osteomalacia ou osteoporose pode ser observada em manifestações retardadas de intoxicação grave pelo cádmio (22).
A doença de Itai-itai é a forma mais grave de intoxicação crônica pelo cádmio. O primeiro reconhecimento ocorreu no rio Jinzu, Província de Toyama, Japão (25). Duas hipóteses foram propostas para explicar a lesão óssea. As ações diretas do cádmio sobre o osso incluem: desaparecimento das trabéculas metafisárias e encurtamento da cartilagem epifisária na qual o cádmio causou osteoporose, mas não observa alterações osteomalácicas através de controles radiográficos. Os efeitos indiretos do cádmio sobre o osso incluem; afinamento da cortical óssea, perda óssea trabecular, além da diminuição do número de osteócitos e mucopolissacarídeos ácidos na cartilagem epifisária (25). Os intoxicantes de cádmio causam dor femoral e lombar na manifestação inicial, sendo que a dor adicional se espalha para as outras áreas do corpo. Além disso, deformidades esqueléticas podem causar fraturas ósseas (26).
Danos renais na toxicidade do cádmio: O cádmio acumula-se predominantemente nos rins e fígado, mas pode ser encontrado em outros tecidos, como osso e placenta. Tem sido relatado que as exposições ocupacionais e ambientais ao cádmio têm implicado em disfunção renal (27). A exposição ao cádmio pode mostrar sinais precoces de lesão renal, proteinúria, perda de cálcio e lesão tubular. A análise da urina pode ajudar a provar sinais precoces de lesão renal (16). Geralmente, a taxa de filtração glomerular (TFG) e a capacidade de filtração de reserva serão diminuídas, e a toxicidade grave do cádmio pode induzir nefrotoxicidade com complicações como: glucosúria, aminoaciduria, hiperfosfatúria, hipercalciúria, poliúria e diminuição da capacidade tamponante (28). Danos celulares e integridade funcional em túbulos proximais resultaram em perda de cálcio, aminoácidos, enzimas e aumento de proteínas na urina. Por outro lado, a diminuição da reabsorção tubular de algumas proteínas de peso molecular, leva à proteinúria tubular. As proteínas mais comuns na urina são beta 2-microglobulina, proteína de ligação ao retinol e alfa 1-microglobulina (29).
Cádmio e sistema reprodutivo: Vários estudos anteriores descobriram que o cádmio tem o potencial de afetar a reprodução e o desenvolvimento em várias espécies de mamíferos, e estudos recentes também confirmaram esses achados (30). Em comparação com estudos com animais, afirma-se que o cádmio diminui a densidade, volume e número de espermatozóides e aumenta as formas imaturas do esperma (31). Estes problemas são seguidos por um defeito na espermatogênese, qualidade do esperma e funções secretoras das glândulas acessórias. Além disso, diminui a libido, a fertilidade e o nível sérico de testosterona (32). No sistema reprodutivo feminino, a função do ovário e o desenvolvimento de oócitos podem ser inibidos. A esteroidogênese é reduzida sob toxicidade de Cd e hemorragia e necrose ovariana podem co-ocorrer (30). Tem sido relatado que a taxa de aborto espontâneo e o tempo de gestação estão aumentados e a taxa de nascimentos vivos diminuiu (31).
Cádmio e sistema cardiovascular: Estudos in vitro têm indicado o envolvimento do cádmio na disfunção endotelial, bem como a espessura da íntima-média carotídea (IMT). Além disso, a formação de placas ateroscleróticas foi promovida in vivo (33). Após a intoxicação por cádmio, disfunção endotelial no início da doença cardiovascular (DCV), perda da estrutura celular endotelial causando morte celular, e eventos trombogênicos podem ocorrer. Estes resultados suportam a hipótese de envolvimento do cádmio na doença cardiovascular e infarto do miocárdio (34). Estudos epidemiológicos mostraram a associação da exposição ao cádmio com o risco de hipertensão arterial (pressão arterial sistólica e diastólica).
O cádmio pode inibir a óxido nítrico sintase endotelial e suprimir o relaxamento vascular induzido pela acetilcolina, resultando em hipertensão arterial (35). Pode estimular a produção de citocinas e induzir dano endotelial. Esses mecanismos causam aterogênese e a exposição de longo prazo pode aumentar a incidência de doença arterial periférica (36). A exposição ao cádmio tóxico pode aumentar a mortalidade cardiovascular (37).
Cádmio e outros sistemas: A neurotoxicidade aguda central e periférica do cádmio tem sido relatada recentemente (38). O cádmio também pode induzir danos celulares e peroxidação lipídica no cérebro. Seu efeito na monoaminoxidase (MAO) é responsável pela desaminação oxidativa dos neurotransmissores monoaminérgicos (38). O cádmio aumenta a produção de radicais livres no SNC e diminui a defesa celular contra a oxidação (39) . Em geral, os resultados deste mecanismo são disfunção olfativa, defeitos neurocomportamentais na atenção, distúrbios na atividade psicomotora e na memória (40). O envenenamento pode levar a distúrbios neurodegenerativos, como Parkinson, Alzheimer e Huntington, acompanhados de perda de memória e alterações comportamentais.
Um estudo recente mostrou um possível envolvimento do cádmio em doenças pulmonares, como doença obstrutiva crônica e enfisema (41). Estudos com animais mostraram que o cloreto de cádmio pode diminuir a capacidade vital pulmonar e aumentar a espessura da parede alveolar. A inalação de cádmio como vapor na ausência de antioxidantes, e condição de estresse oxidativo, pode resultar em inflamação pulmonar e enfisema (41). De acordo com a sugestão da Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR); o cádmio é um possível carcinógeno pulmonar em humanos (41).
Cádmio é absorvido pelo trato gastrointestinal (GIT). A sua solubilidade e absorção são afectadas pelo pH gástrico e/ou intestinal. Na verdade, o cádmio reage com HCl e formas de cloreto de cádmio. Ele pode induzir a inflamação do GIT. Os bloqueadores H2 podem elevar o pH gástrico, causando a diminuição da solubilidade e inibindo a absorção do cádmio (42). Vários estudos mostraram que o cádmio pode induzir danos hepáticos em fase aguda. A ingestão prolongada de cádmio por via oral pode causar doença de Itai-itai em fase crônica (43).
Estudos de pesquisa limitada em envenenamento por cádmio com manifestações cutâneas mostraram hiperqueratose e acantose, acompanhadas de alterações ulcerosas ocasionais, e aumento do índice mitótico das células cutâneas (44).
Cádmio e carcinogenicidade: Os compostos de cádmio foram categorizados como cancerígenos em humanos pela Agência Internacional de Pesquisa do Câncer (IARC) (45). O importante é que o cádmio pode desordenar a produção de testosterona e induzir hiperplasia das células intersticiais testiculares (46). Alguns relatos sugerem que o cádmio pode estar envolvido em malignidades do fígado, sistema hemotopoítico, bexiga e estômago (47). Além disso, o cádmio pode ser um potencial fator de risco para o câncer de mama. Outro estudo sugeriu que a exposição ao cádmio pode estar envolvida no câncer do pâncreas por induzir risco aumentado de neoplasia (47).
Os mecanismos celulares e moleculares que implicam na carcinogenicidade do cádmio incluem a ativação de proto-oncogenes, inativação de genes supressores do tumor, interrupção da adesão celular e inibição do reparo do DNA (48). De fato, o dano da fita de DNA ou desordem de DNA-proteína cruzada pode causar a inibição completa do crescimento celular. Em resumo, sugere-se que a exposição ao cádmio pode afetar a proliferação celular, diferenciação, apoptose, sinalização celular e outras atividades celulares. Estas atividades podem ter influência direta ou indireta na carcinogênese (47).
Avaliação diagnóstica: Os níveis de cádmio no sangue, urina, cabelo e unhas são frequentemente determinados em testes laboratoriais paraclínicos.
Urina: Os rins são o principal órgão a ser afectado pelo cádmio em exposições de longo prazo (49). Crinnion sugerido; concentração de cádmio urinário igual ou superior a 0,5 µg/g de creatinina está associado a dano renal, também as concentrações superiores a 2,0 µg/g de creatinina podem ser traduzidas em dano extensivo (50).
Disfunção cubular seguida de nefrotoxicidade de cádmio aumenta a excreção urinária de proteínas de baixo peso molecular como ß2-microglobulina, α1 microglobulina, proteína ligante do retinol, enzimas como N – acetil – ß – glucosaminidase, e cálcio (51). Nesta situação, os testes sensíveis (proteinúria de baixo peso molecular) podem ser positivos e a proteinúria mista (excreção de proteínas de baixo e alto peso molecular na urina) é observada (28).
Blood: A meia-vida longa do cádmio (30 anos) pode ser devida ao acúmulo de cádmio no corpo a longo prazo, mas a meia-vida curta do cádmio no sangue (três a quatro meses) pode ter resultado em uma exposição recente. O limite de detecção da concentração de cádmio no sangue é de 0,3 µg/L (52). O cádmio no sangue foi medido por duas técnicas: a espectrofotometria de absorção atômica eletrotérmica ou a espectrometria de massa plasmática acoplada indutivamente. Com base nos estudos de pesquisa realizados nos National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), os valores no ou abaixo do limite de detecção de cádmio em todos os participantes são os seguintes: 1999-200: 0,3µg/l; 2003-2004: 0,14µg/l; 2005-2010: 0.2µg/l; (53).
Caracol e saliva: A determinação dos níveis de elementos vestigiais no cabelo e unhas é o tema de interesse nas ciências biomédicas (54). O acúmulo de oligoelementos no corpo em um longo período de tempo pode afetar os processos biomédicos e metabólicos ao longo do tempo (55). Além disso, a amostragem, transporte e armazenamento das amostras de cabelo e unhas é fácil e viável e a análise dos oligoelementos nas amostras é barata e rápida (55).
O cádmio acumula-se no corpo durante muito tempo e a sua concentração pode aumentar gradualmente vários anos após a exposição. Os níveis de cádmio no cabelo têm diferentes valores de referência de vários países, por exemplo, na Itália é 0.03 mg/kg, na Inglaterra 0.11 mg/kg, e no Japão 0.05 mg/kg(55). Além disso, é relatado que a quantidade de cádmio em cabelos é 0,61±1,13 µg g-1 e as unhas 1,11±0,83 µg g-1 em outros países (56). A análise da saliva pode ser um excelente método para a detecção a longo prazo da contaminação por metais pesados. O nível médio de cádmio na saliva com limite padrão tolerável no corpo humano é inferior a 0,55 µg/l (57).
Aplicação de nanomaterial no diagnóstico de envenenamento por cádmio: Os nanomateriais têm diferentes aplicações tais como engenharia de tecidos e órgãos, instrumentos médicos, administração de medicamentos, avaliação diagnóstica, prevenção e manejo (58). A utilização da nanotecnologia no diagnóstico e eliminação de metais tóxicos como o cádmio pode ajudar a gerir a intoxicação por cádmio e aumentar a segurança ambiental (59).
NANOPartículas de gravidade foram utilizadas para diagnóstico. Uma das nanopartículas são os pontos quânticos (QD). Os QDs são feitos de etiquetas fluorescentes de selenieto de cádmio ou sulfeto de zinco. Quando ocorre envenenamento por cádmio, ele é liberado e inserido em células contendo íons de zinco. O nivelamento de QDs com ZnO previne efetivamente a formação de cádmio, e é feito melhor para cobrir o material. Um teste de expressão gênica ajudou a determinar este revestimento (60).
Tratamento do envenenamento por cádmio
Considerações imediatas: Após avaliação das vias respiratórias, respiração e circulação, é necessário proteção e cuidado. O GIT deve ser irrigado para remover as soluções contendo cádmio. A ingestão aguda ou crônica de sais de cádmio é rara, mas pode levar à morte. A dose mais baixa letal de Cd é de 5 gramas num homem de 70 kg. Se não tiver ocorrido a emese, a lavagem gástrica é realizada em breve. Deve ser utilizado um pequeno tubo nasogástrico (61). O carvão activado não pode absorver eficazmente o metal.
Hospitalização pode ajudar os doentes expostos ao cádmio para avaliar a extensão dos danos hepáticos, gastrointestinais, urinários e respiratórios, pelo que sugerimos uma terapia de suporte (61).
Descontaminação natural e química: As actividades industriais e mineiras podem libertar iões de cádmio nas águas residuais. A descontaminação natural pode ser introduzida utilizando algumas plantas medicinais. As sementes de Moringa oleifera, amendoim (Arachis hypogaea), feijão-frade (Vigna unguiculata), urad (Vigna mungo) e milho (Zea mays) foram utilizadas para a purificação da água. Estas sementes podem absorver e neutralizar as cargas positivas coloidais. Esta ação provoca a absorção das impurezas e metais negativos carregados nas águas residuais (62).
algumas plantas são utilizadas para a fitomediation para extrair e desintoxicar alguns poluentes. Elas têm a capacidade de acumular metais pesados como; Cd, Cr, Pb, Co, Ag, Se e Hg em seus tecidos. Por exemplo, Cleome Gynandra tem sido usada como desintoxicante de fitoorigina (63). A atividade fitoquímica tem um papel importante na desintoxicação de metais pelo sequestro de Zn e Cd (64).
A remoção de metais pesados do solo contaminado inclui: 1) lavagem, lixiviação, lavagem com agentes químicos, 2) adição de alguns materiais não tóxicos para reduzir a solubilidade do metal pesado 3) electromigração, 4) cobertura dos poluentes originais com materiais limpos, 5) mistura de materiais poluídos com materiais limpos na superfície e subsuperfície para reduzir a concentração de metais pesados, e 6) fitorremediação pelas plantas (65). O rendimento de absorção depende de diferentes fatores, tais como: pH do ambiente, potência iônica e concentração de metais em solução ou biomassa. Estes fatores podem afetar o armazenamento biológico, migração biogeoquímica e propriedades tóxicas dos metais pesados (66).
Agentes quelantes
Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA): O EDTA aumentou significativamente a eliminação urinária de cádmio. Um ponto importante é que o EDTA pode aumentar o conteúdo de Cd nos rins e pode aumentar o risco de disfunção renal (67). A dose normal de EDTA é de 500 mg de Ca2+ EDTA em combinação com 50 mg/kg de glutatião (GSH) via infusão IV nas próximas 24 horas e repetida durante 12 dias consecutivos (68). A disfunção renal pode ser revertida se sua concentração inicial de cádmio na urina for <10 µg/gr de creatinina. Concentração de cádmio urinário superior a 10 µg/gr de creatinina pode induzir dano renal irreversível (67).
Penicilamina (DPA): Penicilamina usada para reduzir concentrações tóxicas de mercúrio e exposição ao chumbo, não é eficiente em overdose de cádmio (69).
Dimercaprol: Dimercaprol é um antídoto eficaz no envenenamento por metais pesados (70). O BAL e seus análogos meso-2, ácido 3-dimercaptosuccínico DMSA e ácido 2, 3-dimercapto-1-propanossulfônico DMPS são usados como antídoto para o tratamento de envenenamento por metais pesados.
BAL deve ser administrado nas primeiras 4 horas de envenenamento. É recomendada a injeção intramuscular profunda de uma dose de 3-4 mg/kg no músculo glúteo. É administrada a cada 4 horas nos dois primeiros dias, e duas vezes ao dia nos 10 dias seguintes (71). Tem sido relatado que o complexo cádmio-BAL tem mais efeitos nefrotóxicos do que apenas o cádmio (28) e previamente mencionado que a combinação não é útil (72) e é recomendado tratar ou gerenciar a exposição real ao veneno com outros tratamentos. Possivelmente, a terapia com BAL pode aumentar o risco de nefrotoxicidade (73). Além disso, o BAL aumenta a carga de cádmio renal e hepático, pode diminuir a sobrevivência e aumentar a nefrotoxicidade. Por estas razões, não é administrado na intoxicação por cádmio.
Ditiocarbamatos: Os derivados de ditiocarbamato (fig. 2) têm sido usados em muitos campos, tais como: agricultura, manufactura e medicina (74). O N- ditiocarbamato de tetrametileno (ATC) é um dos derivados de ditiocarbamatos com ação quelante. Ele aumenta a excreção urinária e biliar do cádmio, também reduz os efeitos colaterais e os sintomas gerais de envenenamento. Pode ser útil para avaliação diagnóstica primária da eficácia dos agentes quelantes (75). A eficácia dos ditiocarbamatos tem sido confirmada na redução da toxicidade do cádmio em estudos com animais (61). Há necessidade de documentar a administração destes agentes quelantes em humanos.
Ditiocarbamato de amônio pirrolidina ou ditiocarbamato de tetrametileno
Ácido 3-dimercaptosuccínico Meso 2, (Succimer, DMSA): É um análogo hidrossolúvel de BAL, com fórmula química C4H6O4S2 (76). A dose tolerável de DMSA é de 10 mg/kg, três vezes ao dia (61) mas não é um quelante intracelular. O cádmio liga-se firmemente à metalotionina e armazena-se no fígado e nos rins. Em consequência, parece que o DMSA não pode ser uma droga de escolha no envenenamento por cádmio (16).
2, ácido sulfónico 3- dimercapto-1-propano (Unithiol, DMPS): É um análogo solúvel em água de BAL com fórmula química C3H7O3S3Na. Está disponível em diferentes formas de dosagem como oral, intravenosa, retal ou tópica (76). O DMPS é transportado para o espaço intracelular. Não mostrou grandes efeitos adversos (77). O DMPS é oxidado até a forma de bissulfeto. Pelo menos 80% do DMPS é oxidado nos primeiros 30 minutos e 84% do total de DMPS é excretado pelos rins dentro de 96 horas (78). Dose: 5 mg/kg intravenoso 4 horas por 24 horas, e pode ser aumentada para 100 mg duas vezes ao dia, se necessário.
Novos análogos de DMSA: DMSA mono e diésteres são antídotos mais eficazes e seguros para o envenenamento por metais pesados em comparação com o DMSA sozinho (79). Entre estes monoésteres, o monoisoamil DMSA (MiADMSA), um monoéster alquílico ramificado C5 (fig. 3) mostrou ser eficaz para overdose de chumbo, cádmio, mercúrio e arsenieto de gálio (80). O MiADMSA é um agente quelante lipofílico solúvel em água. Ele pode entrar intracelularmente e ter acesso a diferentes ligandos endógenos. Consequentemente, MiADMSA é mais preferido do que o seu composto principal (80).
Fórmula estrutural de MiADMSA (éster mono isoamílico do ácido dimercaptosuccínico)
MiADMSA pode entrar na célula e ligar-se ao cádmio intracelular. Devido aos efeitos dos antioxidantes, o stress oxidativo induzido pelo cádmio é retardado devido à presença de MiADMSA (79).
Monomettil DMSA (MmDMSA) e Monocyclohexyl DMSA (MchDMSA) são os outros análogos de DMSA (fig. 4). Eles são compostos lipofílicos e podem penetrar nas células. São eficientes após a administração oral e podem reduzir os níveis de cádmio em todo o corpo após a sua overdose (79).
Novos monoésteres de ácido dimercaptosuccínico (DMSA)
Terapia de combinação com agentes quelantes e outras substâncias: A terapia combinada é uma via eficaz na gestão da toxicidade de metais pesados (3). Os efeitos ótimos da terapia com agentes quelantes podem ser alcançados quando a combinação de DMSA e MiADMSA é administrada (77). Uma combinação de DMSA e dietileno trissódico de cálcio triaminepentacetato (CaDTPA) tem sido efetivamente utilizada no cádmio oral agudo. Estes dois agentes reduzem a concentração de cádmio e o efeito tóxico no organismo (81). Foi descoberto que a N-acetil cisteína (NAC) e o DMPS reduziram o cádmio – metalotionina hepática e renal induzida Também, o NAC pode aumentar a eficácia do DMPS (82).
Alguns relatórios mostraram que antioxidantes como a vitamina C e a vitamina E têm efeito protetor contra a toxicidade induzida pelo cádmio em diferentes animais experimentais (83). A combinação de ácido ascórbico, alfa-tocoferol e selênio pode ser eficaz contra a toxicidade induzida pelo cádmio em ratos. Como resultado, a peroxidação lipídica aumentou e os níveis de glutationa diminuíram no intestino de ratos. Esta combinação mostrou um efeito protetor da combinação contra a toxicidade do cádmio no intestino (84). De fato, vitaminas A, C, E, e selênio podem prevenir ou reduzir muitos efeitos tóxicos do cádmio em alguns órgãos e tecidos, como fígado, rim, esqueleto, e sangue. Os outros elementos são o zinco e o magnésio, com muitas aplicações clínicas. Tem sido sugerido que o zinco facilita a função imunológica e previne os radicais livres. O magnésio é um co-fator essencial para ativar muitos sistemas enzimáticos em humanos. Zn e Mg podem reverter a toxicidade renal induzida por Cd-. A toxicidade do cádmio causa a diminuição das enzimas antioxidantes, produz espécies reativas de oxigênio, e peroxidação lipídica. De fato, Zn e Mg podem confrontar espécies reativas de oxigênio e peroxidação lipídica(85). Os agentes quelantes para o envenenamento por cádmio estão em curso e podem produzir um novo agente acessível, seguro e eficaz, sem agravar o órgão final. Em geral, não há evidências que justifiquem o uso de qualquer quelante no tratamento da toxicidade do cádmio.
Aplicação de nanopartículas no tratamento do envenenamento por cádmio: O cádmio pode ser adsorvido por nanopartículas de Al2O3. Geralmente, as nanopartículas de Al2O3 são apropriadas para remover Zn e Cd de sistemas de solução/sorbentação. As nanopartículas de Al2O3 com baixas concentrações de citrato são utilizadas para remover Cd e Zn de soluções contaminadas (86). Os nanotubos de carbono (CNTs) removem iões metálicos de soluções aquosas (87). O cádmio pode ser removido de águas residuais por partículas nanosizadas de TiO2 (88).
Plasma exchange-hemodialysis-plasmapheresis: A troca de plasma pode ter começado 24-36 horas após o aparecimento dos sinais e sintomas clínicos, quando a toxicidade ameaçadora da vida aconteceu e a equipe de saúde não pôde escolher nenhum tratamento alternativo. A troca plasmática só deve ser utilizada em situações de emergência. Portanto, pode ser potencialmente útil na toxicidade de metais pesados (89).
Hemoperfusão e hemodiálise não são úteis no tratamento de envenenamentos por cádmio. Além disso, o cádmio é eliminado de forma muito diferente, tem função renal residual muito baixa e remoção ineficiente do cádmio por diálise. Na lesão renal grave, a hemodiálise tem benefícios na substituição da função renal (90). Algumas das substâncias tóxicas podem ligar-se fortemente às proteínas plasmáticas e não podem ser removidas através da hemodiálise. A plasmaférese é prática e sensata para remover metais pesados ligados a proteínas no plasma. No entanto, não existem estudos controlados sobre a plasmaférese em nenhuma intoxicação específica (91).
Em conclusão, o envenenamento por compostos de cádmio leva a efeitos nocivos em vários órgãos e sistemas. É considerado como uma potencial ameaça mundial ao ambiente e ao ser humano. Ele transporta via ar, água, solo, cadeia alimentar, etc. Há riscos para a saúde humana devido à exposição a compostos de cádmio. As intoxicações por cádmio precisam de descontaminação via irrigação GIT, cuidados de suporte e descontaminação química, o uso de nanopartículas, agentes quelantes tradicionais e novos e terapia combinada.
Recomenda-se identificar as pessoas altamente sensíveis à exposição ao cádmio e garantir qualquer contaminação dos solos agrícolas, água potável e cadeia alimentar. É necessário prestar atenção ao manuseio de compostos de cádmio e sugere-se então detectar os locais contaminados e projetar programas de educação e conscientização sobre o potencial da população em risco para minimizar a toxicidade do cádmio.