INTRODUÇÃO
Poucos grupos de medicamentos têm sido tão amplamente estudados como os beta-bloqueadores (BBs) em pacientes com diferentes condições cardiovasculares ao longo dos anos. Nas últimas 3 décadas, eles revolucionaram o campo da cardiologia, e extensas evidências corroboram sua eficácia nos 4 grupos mais comuns de doenças cardiovasculares: insuficiência cardíaca (IC), hipertensão, arritmias e cardiopatias isquêmicas. Ao mesmo tempo, novos mecanismos de ação dos BBs ainda estão sendo encontrados, o que ajuda a explicar melhor as razões de seus claros benefícios.1 Estas novas descobertas expandem ainda mais o potencial, mas até o momento, aplicações não identificadas dos BBs em ambientes clínicos.
Aqui, apresentamos as evidências existentes sobre os benefícios dos BBs em diferentes contextos clínicos, os mecanismos de ação subjacentes a estes benefícios e as recomendações atuais.
BETA-BLOQUEADORES EM FALHA CORADA
Devido às suas propriedades inotrópicas negativas, os BBs foram considerados há muito tempo absolutamente contra-indicados em pacientes com IC. O campo passou por uma revolução conceitual ao considerar que, ao contrário da sabedoria predominante, os BBs poderiam, paradoxalmente, ser benéficos. Na primeira década do século XXI, esses medicamentos demonstraram ter efeitos altamente positivos em pacientes com IC. Desde então, tornaram-se uma pedra angular no tratamento da IC em pacientes com disfunção sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda reduzida, ≤ 40%; também conhecida como fração de ejeção reduzida). Entretanto, a IC deve ser entendida em todo o seu espectro, desde pacientes assintomáticos que, no entanto, correm risco de IC – estágio A do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)2 até pacientes sintomáticos com diferentes faixas de FEVE e mesmo pacientes hospitalizados ou com sintomas graves de IC.
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida
A evidência mostra, de forma conclusiva, que os BBs reduzem o risco de morte em pacientes com Febre de Ejeção Sistólica. Seu uso é amplamente reconhecido nas recentes diretrizes de prática clínica da Sociedade Européia de Cardiologia (ESC).3 A tabela 1 mostra dados dos principais ensaios randomizados4-10 que apoiam o uso de BBs, bem como sua capacidade de reduzir os desfechos mais importantes. Embora metoprolol, bisoprolol e carvedilol estejam associados a efeitos benéficos significativos, a associação não é tão consistente para o bucindololol e nebivololol. No estudo SENIORS (idade > 70 anos, 64% com rEF), o nebivololol foi associado a um menor risco do desfecho composto de morte e hospitalização cardiovascular, mas não de morte isolada ou dos outros desfechos.4 O Bucindololol não conseguiu reduzir a mortalidade no estudo BEST, embora tenha reduzido as hospitalizações para IC.5 Os 3 BBs com as evidências mais fortes nesta população (metoprolol, bisoprolol e carvedilol) estão associados à redução da progressão da doença, como demonstrado pelas menores taxas de morte diretamente relacionada (súbita e IC) e hospitalizações por IC nos vários ensaios.6-8
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Design e resultados dos principais ensaios clínicos de beta-bloqueadores na insuficiência cardíaca
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| Estudo (y, pacientes) | Drug, média (mg/d) | NYHA | LVEF | Iscémica | Seguimento do comportamento, mo | NYHA classe III/IV | NNT1 vida1 e | Redução em risco de morte | Redução em risco de hospitalização | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Total | CV | Sudden | Due to HF | Total | Due to HF | |||||||||
| CIBIS-II6 (1999, n=2647) | Bisoprolol 7.5 mg/d | III-IV | ≤35% | 50% | 15 | 100% | 23 | 34% | 29% | 44% | 26% | 20% | 36% | |
| MERIT-HF7 (1999, n=3991) | Metoprolol 159 mg/d | II-IV | ≤40% | 65% | 12 | 59% | 27 | 34% | 38% | 41% | 49% | 18% | 35% | |
| US carvedilol10 (1996, n=1094) | Carvedilol 45 mg/d | II-IV | ≤35% | 48% | 6 | 60% | 15 | 65% | 65% | 55% | 79% | 27% | – | |
| COPERNICUS8 (2002, n=2289) | Carvedilol 37 mg/d | III-IV | 25% | 67% | 10 | 100% | 15 | 35% | – | – | – | 20% | 33% | |
| COMET9 (2003, n=3029) | Carvedilol 42 mg/d vs metoprolol 85 mg/d | II-IV | 35% | 51% | 51% | – | 17% | 20% | 3%, NS | |||||
| BEST5 (2001, n=2708) | Bucindolol 152 mg/d | III-IV | ≤35% | 59% | 24 | 100% | – | 10%, NS | 14%, NS | 12%, NS | 15%, NS | 8%, NS | 22%, NS | |
| SENIORS4 (2005, n=2128) | Nebivololol 7.7 mg/d | II-IV | * | 68% | >21 | 40% | – | 12%, NS | 16%, NS | – | – | 4%, NS | – | |
CV, cardiovascular; IC, insuficiência cardíaca; FEVE, fração de ejeção ventricular esquerda; NNT, número necessário para tratar; NS, não significativo; NYHA, New York Heart Association.
Todos os estudos analisaram beta-bloqueadores vs placebo, exceto COMET (carvedilol vs metoprolol tartarato). Todas as reduções de risco são significativas, salvo indicação em contrário.
LVEF não foi critério de inclusão, mas 36% dos pacientes tinham FEVE> 35%; os pacientes incluídos tinham mais de 70 anos de idade.
O estudo COMET, o único estudo que comparou diretamente 2 BBs-carvedilol vs metoprolol tartarato -, encontrou menor mortalidade com o carvedilol; entretanto, o uso do metoprolol de ação curta, contrastando com a formulação usada no estudo MERIT-HF,7 poderia explicar um pouco essas diferenças.9 Em uma grande metanálise baseada principalmente em BBs com benefício de sobrevivência comprovado, não foram encontradas diferenças entre os diferentes BBs, que juntos reduziram a mortalidade de 12 meses em 31% sem interações entre tratamento e subgrupo.11A Figura 1 mostra a redução do risco relativo e o número de pacientes necessários para tratar em 1 ano para reduzir os diferentes eventos, com base nos resultados da meta-análise.11
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Benefícios dos beta-bloqueadores em pacientes com insuficiência cardíaca e FEVE reduzida. A: Redução do risco relativo e intervalo de confiança de 95%. B: NNT a 1 ano. FEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NNT, número necessário para tratar.
Nos últimos anos, diferentes meta-análises abordaram a relação entre os benefícios dos BBs e a freqüência cardíaca em pacientes com FEVE. A relação entre uma frequência cardíaca mais elevada e um pior prognóstico está bem estabelecida. No entanto, uma subanálise do estudo HF-ACTION mostrou que o benefício é maior na presença de altas doses de BB, independentemente da frequência cardíaca.12 Por outro lado, outras metanálises recentes indicaram que o benefício relacionado à redução da freqüência cardíaca dos BBs só é alcançado em pacientes com ritmo sinusal ou é pelo menos menor em pacientes com fibrilação atrial (FA).13 Entretanto, uma subanálise do estudo AF-CHF mostrou que os BBs também melhoraram as taxas de mortalidade em pacientes com FA e rEF.14
Um problema particular são os pacientes com rEF assintomática. Nesses pacientes, os BBs teoricamente previnem os processos adversos de remodelamento ventricular que promovem a progressão para a IC sintomática. O estudo REVERT, o único estudo para randomizar pacientes assintomáticos no estágio I da New York Heart Association (NYHA) e com a FRE (estágio B do ACC/AHA),1 mostrou que a succinato de metoprolol estava associada à redução dos volumes e aumento da FEVE em 1 ano.15 O estudo CAPRICORN (FEVE pós-infarto
40%) identificou menor progressão para os estágios sintomáticos e melhora do remodelamento e função ventricular.16 Em um estudo observacional, o BB reduziu em 60% os episódios de IC sintomática.17 Falência cardíaca com função sistólica média ou preservada
Os ensaios clínicos retrospectivos são escassos e tipicamente têm desfechos indiretos, como parâmetros ecocardiográficos ou pequenos tamanhos de amostra que apenas permitem estimar o efeito sobre os desfechos clínicos. Um estudo observacional, baseado no ajuste do escore de propensão com uma grande população de pacientes hospitalizados, e várias metanálises indicam que os BBs podem reduzir a mortalidade em pacientes com FEVE > 40%.18 Recentemente, um subestudo do estudo TOPCAT (FEVE> 45%) mostrou que os BBs, particularmente em pacientes sem infarto prévio, estavam associados a eventos cardiovasculares adversos aumentados.19 Entretanto, após a recomendação nas últimas diretrizes europeias de considerar os pacientes com FEVE de médio alcance (40%-49%) como um subgrupo separado, uma meta-análise individual que incluiu a FEVE de cada paciente nos ensaios clínicos centrais mostrou que pacientes em ritmo sinusal poderiam de fato se beneficiar da terapia com BB em termos de mortalidade.20
Insuficiência cardíaca aguda ou descompensada grave
Para pacientes internados com FEVE, a continuação da terapia com BB durante a internação reduz o risco de morte em 40%, enquanto o início da terapia com BB em pacientes com BB-naïve reduz o risco em quase 60%.21 Em contraste, a retirada de BB durante a internação dobra a mortalidade.22 O estudo COPERNICUS avaliou pacientes com IC grave (NYHA classe III-IV e FEVE
25%), incluindo pacientes hospitalizados ou descompensados tomando diuréticos intravenosos. O uso do carvedilol reduziu o risco geral de morte em 35%.7 Além disso, a iniciação do BB durante a internação facilitou a adesão à terapia com BB durante o acompanhamento.23 Em outra subanálise do ensaio MERIT-HF que incluiu pacientes com pior deterioração clínica (NYHA classe III-IV e FEVE 25%), o benefício do metoprolol foi claro e ainda maior.24BETA-BLOCKERS IN HYPERTENSION
Comparado com placebo, os BBs não demonstraram reduzir a mortalidade por todas as causas ou cardiovascular em pacientes com hipertensão essencial descomplicada.25-27 Entretanto, eles podem reduzir os eventos cardiovasculares, principalmente o AVC. Em comparação aos diuréticos, os BBs não reduzem os eventos cardiovasculares e podem até estar associados a uma maior incidência de AVC.28 Essa alta incidência de AVC parece estar associada à idade, o que aumenta o risco de BBs em pacientes com mais de 60 anos.29 Em comparação com antagonistas do cálcio ou angiotensina, inibidores da enzima de conversão/angiotensina, os BBs estão associados a um risco aumentado de acidente vascular cerebral.26,27 Os resultados do uso de BBs como drogas de primeira linha no tratamento da hipertensão arterial versus outros grupos de drogas são mostrados na Figura 2.
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Comparação dos beta-bloqueadores com outras drogas usadas como estratégias de primeira linha para o tratamento da hipertensão essencial. Os rácios de risco são traçados juntamente com os seus intervalos de confiança de 95% (entre parênteses). IACS, inibidores da enzima conversora da angiotensina; IAM, infarto agudo do miocárdio; BRA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II; CV, cardiovascular; RR, relação de risco. *Eventos cuja relação de risco e correspondente intervalo de confiança têm um baixo nível de certeza de acordo com as classificações de nível de evidência do grupo de trabalho do GRADE. A informação é baseada na meta-análise de Wiysonge et al.27
Porque os BBs são um grupo heterogêneo de fármacos, conclusões derivadas das meta-análises devem ser geralmente tomadas com cautela. A Tabela 2 mostra os resultados dos ensaios clínicos mais importantes que analisaram os papéis dos diferentes BBs no tratamento da hipertensão.30-45
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Principais estudos clínicos analisando beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão essencial
| Estudo | População | Beta-bloqueador | Comparação | Resultado |
|---|---|---|---|---|
| Berglund e Andersson30 | 47-54 y | Propranolol | Thiazide | Sem diferença na mortalidade |
| VA COOP31 | 21-65> | Propranolol | Thiazide | >Sem diferença na mortalidade, AMI, ou curso |
| MRC32 | 35-64 y | Propranolol | ThiazidePlacebo | Baixo risco de curso versus placebo; sem diferença no IAM ou mortalidadeCrisco mais elevado de AVC vs tiazida |
| Coope e Warrender33 | 60-79 y | Atenolol±tiazida | Placebo | Baixo risco de AVC vs placebo; nenhuma diferença no AMI ou mortalidade |
| HAPPHY34 | 40-65 anos (somente homens) | MetoprololAtenololol | Tiazida | Tendência para menos AVC vs diuréticosNão há diferença na mortalidade ou IAM |
| MAPHY35 | 40-64 y (apenas homens brancos) | Metoprolol | Tiazida | Redução na mortalidade total, AMI, e curso |
| STOP-Hypertension36 | 70-84 y | PindololMetoprololAtenololol | Placebo | Redução na mortalidade cardiovascular, AMI, e curso |
| MRCOA37 | 65-74 y | AtenolololDiuretics | Placebo | Sem diferença na morte cardiovascular, curso, ou IAM vs placebo (diurético vs placebo reduziu tais eventos) |
| UKPDS38 | Doentes diabéticos | Atenololol | Captopril | Sem diferença na mortalidade total, AMI, ou curso |
| STOP-239 | 70-84 y | PindololMetoprololAtenololol | Enalapril Lisinopril Felodipina Isradipina | Sem diferença na mortalidade, AMI, ou curso |
| CAPPP40 | 20-66 y | MetoprololAtenolol | Captopril | Tendência para maior mortalidade cardiovascular Sem diferença no AMIL Menor risco de AVC |
| ELSA41 | Aterosclerose carotídea | Atenolol | Lacidipina | Progressão da placa de aterosclerose aumentada |
| LIFE42 | 55-80 y | Atenolol | Losartan | A mesma mortalidade cardiovascularO mesmo risco de acidente vascular cerebral AMIMoreMais DM |
| INVEST43 | ≥50 cardiopatia isquémica | Atenolol±tiazida | Verapamil±trandolapril | >Sem diferença na mortalidade, AMI, ou curso |
| CONVINCE44 | ≥ 55 anos com 1 CVRF | Atenololol | Verapamil | Nenhuma diferença na mortalidade, AMI, ou curso |
| ASCOT-BPLA45 | 40-79 yAlto risco cardiovascular | Atenolol±tiazida | mlodipina±perindopril | Tendência para maior risco de AMIHum maior risco de AVCidente vascular cerebralMortalidade cardiovascular maior risco de DM |
AMI, enfarte agudo do miocárdio; CVRF, factores de risco cardiovascular; DM, diabetes mellitus.
As novas diretrizes europeias sobre hipertensão46 excluem os BBs como terapia medicamentosa de primeira linha para hipertensão não complicada.
BETA-BLOQUEADORES E ARRHITMIAS CARDIÁRIAS
β1-receptores constituem 80% dos receptores adrenérgicos no coração. Ao bloquear esses receptores, os BBs neutralizam o efeito proarrítmico da atividade simpática no miocárdio.47 O efeito antiarrítmico dos BBs é resultado, por um lado, de sua ação eletrofisiológica cardíaca direta, que é mediada de diferentes maneiras: reduzindo a freqüência cardíaca, diminuindo a ativação espontânea dos marcapassos ectópicos, retardando a condução dos impulsos elétricos ou aumentando o período refratário do nó atrioventricular. Por outro lado, suas propriedades antiarrítmicas são influenciadas por outros mecanismos que, embora não sejam de atividade cardíaca eletrofisiológica direta, ajudam a prevenir arritmias cardíacas, via inibição da atividade simpática, redução da isquemia miocárdica, um efeito sobre a função barorreflexa e diminuição do estresse mecânico. Esses efeitos diferenciam os BBs de outros antiarrítmicos, que exercem sua atividade através da modulação direta dos canais de íons cardiomiócitos. Os BBs têm efeitos proarrítmicos limitados e, portanto, têm um excelente perfil de eficácia e segurança.
Fibrilação atrial
BBs são medicamentos de primeira linha para o controle da frequência cardíaca no contexto da FA em pacientes sem contra-indicações.48 Embora a terapia de controle da frequência cardíaca tenha um papel fundamental no controle da FA, a atividade simpática está relacionada tanto ao início quanto à manutenção da FA.49 No entanto, o papel dos BBs no controle do ritmo é secundário, embora seja verdade que, em um estudo randomizado versus placebo, o metoprolol reduziu a recorrência da FA em 11%.50 Além disso, em pacientes com IC ou infarto agudo do miocárdio (IAM), os BBs podem reduzir a incidência de FA.51
Arritmias ventriculares
BBs são particularmente úteis para o controle das arritmias ventriculares relacionadas à atividade simpática, como as arritmias perioperatórias e aquelas associadas ao estresse, IAM e IC.52 Elas previnem a morte cardíaca súbita reduzindo as arritmias ventriculares malignas em diferentes contextos, principalmente sob condições agudas de isquemia, disfunção sistólica e canelopatia. No contexto do IAM, os BBs aumentam o limiar para fibrilação ventricular durante a isquemia aguda.53,54 Em uma fase mais estável, são especialmente úteis na prevenção de arritmias ventriculares relacionadas à cicatriz após um IAM confirmado, que geralmente se apresentam como taquicardia ventricular monomórfica sustentada. Em pacientes com REF, foi demonstrada uma redução absoluta nas taxas de morte cardíaca súbita de cerca de 2% a 3% (∼40% redução relativa vs placebo).55 Em pacientes com canaleelopatias, particularmente aqueles com síndrome do QT longo e taquicardia ventricular catecolaminérgica, os BBs são a droga de escolha. Neste contexto, um estudo retrospectivo de 233 pacientes com síndrome do QT longo e um histórico de síncope mostrou uma redução acentuada na mortalidade com BBs vs placebo.56 Para pacientes com taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, os BBs são a droga de escolha, particularmente nadololol.57 As situações clínicas com benefício comprovado dos BBs para a prevenção de morte cardíaca súbita devido a arritmias ventriculares são mostradas na Figura 3.
Situações clínicas com benefícios comprovados dos beta-bloqueadores para a prevenção de morte súbita devido a arritmias ventriculares. IAM, infarto agudo do miocárdio; FEVE, fração de ejeção ventricular esquerda; TV, taquicardia ventricular.
BETA-BLOQUEADORES EM DOENÇAS ISCHÉMICAS DE CORAÇÃO
BBs têm sido usados há várias décadas para o tratamento de doenças cardíacas isquêmicas em contextos como durante IAM (administração intravenosa), em administração crônica após IAM, ou em pacientes com doença coronariana sem IAM prévio. Vários estudos na era da préereperfusão examinaram o efeito benéfico dos BBs no estabelecimento do IAM e mostraram uma clara redução na mortalidade a longo prazo.58
Betabloqueadores intravenosos na fase aguda do infarto
Durante o curso do IAM, a atividade simpática mediada por catecolaminas ocorre em resposta à dor, ansiedade e diminuição do débito cardíaco. Esse aumento no tônus simpático tem conseqüências negativas, como uma elevada demanda miocárdica de oxigênio que acelera a necrose miocárdica e uma diminuição do limiar de fibrilação ventricular que aumenta o risco de morte cardíaca súbita. O aumento da atividade simpática também ativa vários tipos de células circulantes, tais como plaquetas e neutrófilos. Estes últimos contribuem significativamente para o fenômeno conhecido como lesão de reperfusão.59
Os ensaios mais realizados na era da préereperfusão compararam o uso de BB intravenoso imediatamente após o diagnóstico de IAM seguido por BB oral vs placebo.58 O início precoce do BB intravenoso foi explorado como uma intervenção capaz de limitar a extensão da necrose, mas os resultados foram inconclusivos. Na ausência de reperfusão, é difícil encontrar um benefício em limitar a extensão da necrose. Na era da reperfusão farmacológica (fibrinólise), o atenololol intravenoso foi ineficaz na redução do tamanho do infarto em um ensaio randomizado.60 Entretanto, outro estudo não randomizado mostrou que o metoprolol intravenoso estava associado a um menor tamanho de infarto.61 O primeiro estudo clínico desta questão em pacientes reperfundidos por angioplastia primária foi o ensaio METOCARD-CNIC, realizado na Espanha.62 Neste estudo, a administração de metoprolol foi associada a um menor tamanho de infarto53 e maior FEVE a longo prazo.63 Outro estudo subseqüente, o estudo EARLY-BAMI, não corroborou os efeitos cardioprotetores da administração precoce de metoprolol em pacientes com IAM submetidos à angioplastia primária.64 A discrepância entre os dois ensaios parece ser devida ao tempo de administração do metoprolol (muito antes no METOCARD-CNIC), pois quanto maior o tempo entre a administração intravenosa do metoprolol e a reperfusão, maior o seu efeito cardioprotetor.65 O mecanismo subjacente à capacidade do metoprolol de reduzir o tamanho do infarto quando administrado por via intravenosa precocemente antes da reperfusão parece envolver um efeito direto nos neutrófilos circulantes e sua agregação com plaquetas, o que resulta em lesão de reperfusão reduzida e obstrução microvascular reduzida.66
O uso precoce de BBs intravenosos no IAM tem sido questionado devido à sua potencial capacidade de aumentar a incidência de choque cardiogênico. Esta preocupação é baseada nos resultados do estudo COMMIT.54 Neste estudo, a administração precoce de metoprolol em pacientes com IAM foi associada a uma redução significativa na fibrilação ventricular, mas um aumento no choque. No entanto, a população do COMMIT incluiu pacientes com doença avançada. Além disso, a metade não foi reperfusionada. Além disso, os pacientes que desenvolveram choque cardiogênico apresentaram sinais claros de IC aguda juntamente com taquicardia e hipotensão. Em contraste, uma meta-análise que incluiu todos os ensaios envolvendo a administração precoce de BB intravenoso, que somou mais de 73 000 pacientes, demonstrou que essa estratégia é segura se aplicada a pacientes sem sinais de IC e também reduz significativamente a frequência da fibrilação ventricular.67
Baseando-se nos novos ensaios realizados em pacientes submetidos à angioplastia primária, as diretrizes da ESC para o tratamento de pacientes com IAM de elevação do segmento ST recomendam o uso precoce de BB intravenoso (classe IIa A) na ausência de sinais de IC ou hipotensão sistólica (
mmHg).68 Beta-bloqueadores de manutenção após infarto
O uso de BB após IAM foi exaustivamente investigado na era da préereperfusão.58 Além do ensaio COMMIT,54 com um seguimento de apenas 1 mês, o único ensaio clínico para examinar o papel dos BBs de manutenção oral após IAM é o estudo CAPRICORN.16 Neste ensaio, 1950 pacientes pós-IAM com FEVE ≤ 40% foram randomizados para carvedilol ou placebo. O uso de BB foi associado a uma redução na mortalidade geral.16 Como muitos dos estudos com foco na FEVE (Tabela 1) incluíram pacientes pós-IAM, considera-se estabelecido que todos os pacientes que tiveram um IAM com FEVE ≤ 40% têm indicação para BBs. Entretanto, há uma falta de evidências sobre os benefícios dos BBs para pacientes pós-IAMI com FEVE> 40%. Numerosos estudos observacionais têm tentado esclarecer essa questão, mas todos têm grandes limitações e, portanto, não fornecem informações definitivas (um aspecto revisto por Ibáñez et al.1).
Dadas todas as considerações acima, as diretrizes da prática clínica ESC sobre pacientes com IAM recomendam fortemente o uso do BB sempre que a FEVE for ≤ 40%, independentemente de os pacientes terem IAM de elevação do segmento ST ou não ST. Entretanto, a recomendação para pacientes que tiveram um IAM com FEVE> 40% é mais fraca.1
Figure 4 mostra as situações clínicas com benefício comprovado do BB no contexto do IAM.
Estado atual dos beta-bloqueadores nas diferentes fases da síndrome coronariana aguda. IAM, infarto agudo do miocárdio; IV, intravenoso; FEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
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Devido a esta falta de evidências sobre um aspecto tão importante dos cuidados clínicos diários, 3 grandes ensaios clínicos pragmáticos estão em andamento na Europa para explorar o papel dos BBs em pacientes sem FEVE reduzida que tiveram um IAM. O ensaio clínico REBOOT (NCT03596385), dirigido a partir do Centro Nacional de Investigação Cardiovascular (CNIC) em Espanha, envolve a participação de mais de 70 centros espanhóis e italianos. Cerca de 8500 pacientes pós-IAMI com FEVE> 40% serão incluídos neste grande estudo espanhol. Além disso, os ensaios REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) e BETAMI (NCT03646357) estão sendo realizados na Suécia e Noruega, respectivamente; seus desenhos são semelhantes aos do REBOOT. Esses grandes ensaios clínicos terão um claro impacto na prática clínica nesse cenário.
A tabela 3 resume os resultados dos diferentes ensaios clínicos16,53,54,60,64,69-72 que analisaram o papel dos BBs, seja na fase aguda do IAM ou no período de manutenção após o evento agudo.
Principais ensaios sobre o uso de beta-bloqueadores na síndrome coronária aguda
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| Estudo (y) | Reperfusão | Drug | Não. | Critérios | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| Administração intravenosa em fase aguda | |||||
| ISIS-I69 (1986)* | Não | Atenololol | 16 027 | AMI suspeito em qualquer localização | >15% de redução em mortalidade |
| MIAMI70 (1985)* | Não | Metoprolol | 5778 | Suspeito de AMI em qualquer localização | 29% de redução na mortalidade |
| MILIS71 (1986) | >Não | Propranolol | 269 | Suspeito de IAM em qualquer localização | Não há redução na mortalidade ou no tamanho do IAM |
| Van de Werf et al.60 (1993) | Sim (fibrinólise) | Atenololol | 292 | AMI suspeito em qualquer local | Sem redução de mortalidade ou tamanho do IAM |
| METOCARD-CNIC53 (2013)* | Sim (angioplastia) | Metoprolol | 270> | Suspeito de AMI anterior | Redução no tamanho do AMI e subsequente aumento do LVEF |
| ANTERIOR…BAMI64 (2016) | Sim (angioplastia) | Metoprolol | 683> | Suspeito de AMI em qualquer local | Sem redução do tamanho do enfarte |
| Administração crônica após infarto | |||||
| BHAT72 (1982)* | >Não | Propranolol | 3837 | Infarção em qualquer local | 26% de redução da mortalidade |
| CAPRICORN16 (2001)* | Sim (fibrinólise) | Carvedilol | 1959 | Infaração em qualquer local e LVEF ≤ 40% | >23% de redução da mortalidade |
| COMIT54 (2005) | Fibrinólise: 54% da amostra; 46% não reperfusão | Metoprolol | 45 852 | Infarração em qualquer local sem restrição da FEVE | Não há redução da mortalidade.Redução na reinfarção e FV |
IAM, infarto agudo do miocárdio; FEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; FV, fibrilação ventricular.
Estudos com resultados positivos (favoráveis) para beta-bloqueadores.
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>Doença isquêmica estável do coração
Os efeitos antianginais dos BBs estão bem estabelecidos e estão incluídos nas diretrizes da prática clínica.73 Em comparação com os bloqueadores dos canais de cálcio, os BB reduzem os episódios anginosos e o tempo de início da isquemia nos testes de exercício.74 Entretanto, nenhum ensaio clínico estudou de forma aleatória e com poder estatístico suficiente se os BB melhoram a sobrevida de pacientes com doença coronariana estável, mas sem IAM ou rEF. Em uma revisão sistemática e meta-análise, seu uso não reduziu a mortalidade.75 O registro REACH, que incluiu mais de 40 000 pacientes suecos, não encontrou benefício em pacientes com doença coronariana estável, mas sem IAM prévio após o ajuste do escore de propensão. Vários estudos apoiam a conclusão de que, na presença de doença coronariana estável e sem IAM prévio, o uso do BB não tem efeitos benéficos na mortalidade e eventos cardiovasculares adversos.76
CONCLUSÕES
BBs são um grupo de medicamentos que fazem parte do armamentarium terapêutico padrão para severa condição cardiovascular. Seus benefícios em pacientes com IC e disfunção ventricular são claramente estabelecidos, assim como seus efeitos antiarrítmicos. No contexto do IAM, a administração precoce de BB intravenoso reduz a incidência de fibrilação ventricular e pode diminuir o tamanho do infarto, embora ainda seja necessário mostrar se isso se traduz em uma melhora na morbidade e mortalidade a longo prazo. O benefício dos BBs crônicos em pacientes sem disfunção ventricular que tenham experimentado um IAM não está estabelecido. Embora fossem comumente utilizados no passado, o papel dos BBs em pacientes com hipertensão arterial sem outras comorbidades perdeu destaque. Apesar de mais de 4 décadas de uso do BB, ainda existem questões clínicas e experimentais a serem resolvidas, o que torna este grupo de medicamentos um dos mais fascinantes à nossa disposição.
FUNDANDO
B. Ibáñez lidera projectos relacionados com o tema desta revisão para a Sociedade Espanhola de Cardiologia (Projecto de Investigação Translacional 2017) e o MICINN (Ministério da Ciência, Inovação e Universidades Espanholas) através do Instituto de Saúde Carlos III Fundo de Investigação em Saúde (PI16/02110) e do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER: SAF2013-49663-EXP). O CNIC (Centro Nacional de Pesquisa Cardiovascular) é financiado pelo MICINN, o ISCiii e a Fundação ProCNIC e é um Centro de Excelência Severo Ochoa (SEV-2015-0505).
CONFLITOS DE INTERESSES
Nenhum declarado.