O primeiro antibiótico que não funcionou para Debbi Forsythe foi o trimethoprim. Em março de 2016, Forsythe, uma conselheira genial de cuidados primários de Morpeth, Northumberland, contraiu uma infecção do trato urinário. As infecções urinárias são comuns: mais de 150 milhões de pessoas em todo o mundo contraem uma por ano. Assim, quando Forsythe viu o seu médico de família, eles prescreveram o tratamento habitual: um curso de três dias de antibióticos. Quando, algumas semanas depois, ela desmaiou e começou a passar sangue, voltou a ver o seu médico de clínica geral, que novamente lhe prescreveu trimethoprim.
Três dias depois disso, o marido de Forsythe, Pete, chegou a casa para encontrar a sua mulher deitada no sofá, a tremer, incapaz de pedir ajuda. Ele correu com ela para A&E. Ela foi colocada em um segundo antibiótico, gentamicina, e tratada para sepse, uma complicação da infecção que pode ser fatal se não for tratada rapidamente. A gentamicina também não funcionou. Os médicos enviaram sangue de Forsythe para testes, mas tais testes podem levar dias: as bactérias devem ser cultivadas em culturas, depois testadas contra múltiplos antibióticos para encontrar um tratamento adequado. Cinco dias após a sua admissão no hospital, Forsythe foi diagnosticada com uma infecção de E coli multi-resistente, e recebeu ertapenem, um dos chamados antibióticos de “último recurso”.
Funcionou. Mas os danos causados pelo episódio de Forsythe se prolongaram e ela vive com medo constante de uma infecção que volte a ocorrer. Seis meses após seu colapso, ela desenvolveu outra IU, resultando, novamente, em uma internação hospitalar. “Tive de aceitar que não vou mais voltar para onde estava”, diz ela. “A minha filha e o meu filho disseram que se sentiam como se tivessem perdido a mãe, porque eu já não era quem eu era.” Mas Forsythe foi afortunado. A sepse atualmente mata mais pessoas no Reino Unido do que o câncer de pulmão, e o número está crescendo, à medida que mais de nós desenvolvemos infecções imunes a antibióticos.
Resistência antimicrobiana (RAM) – o processo de desenvolvimento de mecanismos de defesa das bactérias (e leveduras e vírus) contra as drogas que usamos para tratá-las – está progredindo tão rapidamente que a ONU chamou isso de “emergência de saúde global”. Pelo menos 2 milhões de americanos contraem infecções resistentes a drogas a cada ano. Os chamados “super bugs” espalham-se rapidamente, em parte porque algumas bactérias são capazes de emprestar genes de resistência de espécies vizinhas através de um processo chamado transferência horizontal de genes. Em 2013, pesquisadores na China descobriram o E coli contendo mcr-1, um gene resistente à colistina, um antibiótico de última linha que, até recentemente, era considerado tóxico demais para uso humano. As infecções resistentes à colistina já foram detectadas em pelo menos 30 países.
“Na Índia e Paquistão, Bangladesh, China e países da América do Sul, o problema da resistência já é endêmico”, diz Colin Garner, CEO da Antibiotic Research UK. Em maio de 2016, a Revisão da Resistência Antimicrobiana do governo britânico previu que até 2050 infecções resistentes a antibióticos podem matar 10 milhões de pessoas por ano – mais do que todos os cânceres juntos.
“Temos uma boa chance de chegar a um ponto em que para muitas pessoas não há antibióticos”, disse-me Daniel Berman, líder da equipe de Saúde Global na Nesta. A ameaça é difícil de imaginar. Um mundo sem antibióticos significa voltar a um tempo sem transplantes de órgãos, sem próteses de quadril, sem muitas cirurgias agora rotineiras”. Isso significaria mais milhões de mulheres morrendo no parto; tornaria impossível muitos tratamentos de câncer, incluindo a quimioterapia; e tornaria até mesmo a menor ferida potencialmente fatal. Como o Berman me disse: “Aqueles de nós que estão a seguir isto de perto estão bastante assustados.”
As bactérias estão em todo o lado: no nosso corpo, no ar, no solo, cobrindo todas as superfícies dos seus sextilhões. Muitas bactérias produzem compostos antibióticos – exatamente quantos, não sabemos – provavelmente como armas em uma batalha microscópica por recursos entre diferentes linhagens de bactérias que vem ocorrendo há bilhões de anos. Como as bactérias se reproduzem tão rapidamente, elas são capazes de evoluir com uma velocidade espantosa. Introduzir as bactérias a uma concentração suficientemente fraca de um antibiótico e a resistência pode emergir em poucos dias. A resistência à penicilina foi documentada pela primeira vez em 1940, um ano antes do seu primeiro uso em humanos. (Um equívoco comum é que as pessoas podem tornar-se resistentes aos antibióticos. Elas não – as bactérias sim.)
“Os antibióticos só existem há 70 ou 80 anos. Os insectos estão neste planeta há 3 mil milhões de anos. E assim eles desenvolveram todos os tipos de mecanismos de sobrevivência”, diz Garner.
O problema é que hoje em dia, os antibióticos também estão por todo o lado. Um em cada três de nós é prescrito um curso de antibióticos a cada ano – um quinto desses desnecessariamente, segundo a Public Health England. Durante décadas, muitos agricultores têm rotineiramente injetado antibióticos no gado, tanto para ajudar a engorda quanto para prevenir infecções (esta prática é agora proibida na UE, EUA e Canadá). “Nossa geração está assolada pelos poderes dos antibióticos”, diz Jim O’Neill, o economista por trás da revisão do governo. “O problema é que os usamos para coisas que não deveríamos precisar”
Nas primeiras décadas de antibióticos, a resistência não era um problema sério – apenas encontraríamos um novo medicamento. Após a penicilina ter revolucionado os cuidados de saúde nos campos de batalha da Segunda Guerra Mundial, a indústria farmacêutica embarcou numa era dourada de descoberta de antibióticos. Empresas alistaram exploradores, missionários e viajantes de todo o mundo para trazer de volta amostras de solo na caça a novos compostos. Streptomicina foi descoberta num campo em Nova Jersey; vancomicina, as selvas de Bornéu; cefalosporinas de um esgoto na Sardenha.
Mas a era dourada foi de curta duração. As novas descobertas abrandaram. Os compostos antibióticos são comuns na natureza, mas os que podem matar bactérias sem prejudicar os humanos não o são. Logo, as grandes empresas farmacêuticas começaram a cortar os fundos para seus departamentos de pesquisa de antibióticos antes de fechá-los completamente.
“A realidade é que não temos investimento suficiente do setor privado para apoiar novas pesquisas e desenvolvimento”, diz Tim Jinks, chefe do programa Infecções Resistentes a Medicamentos do Wellcome Trust. O problema é a economia simples: idealmente, os antibióticos seriam baratos, mas também usados o mínimo possível. Isso não é uma grande proposta de negócio. E dado que a resistência aos antibióticos pode surgir assim que um ano após a introdução de uma nova classe, um novo antibiótico pode ter apenas uma vida útil efectiva de 10-15 anos – apenas o suficiente para pagar anos de desenvolvimento. “Os números simplesmente não batem certo”, diz ele.
Ainda há esperança. No início de 2015, pesquisadores da Northeastern University em Massachusetts anunciaram que tinham descoberto uma nova classe de antibióticos em um campo do Maine. Chamado de teixobactin, é produzido por uma bactéria recentemente descoberta, Eleftheria terrae, e é eficaz contra uma série de infecções resistentes a drogas. O teixobactin foi descoberto por Slava Epstein e Kim Lewis, usando um iChip, um engenhoso dispositivo do tamanho de um chip USB projetado para superar um problema que tem vexado biólogos por décadas: dos incalculáveis bilhões de bactérias na natureza, apenas 1% da espécie crescerá em uma placa de Petri. “Nós criamos um dispositivo simples”, diz Lewis. “Pega-se nas bactérias do solo, faz-se um sanduíche entre duas membranas semi-permeáveis, e essencialmente engana-se as bactérias.” Até agora o par identificou cerca de 80.000 estirpes anteriormente não cultivadas usando o dispositivo, e isolou vários novos antibióticos encorajadores.
Teixobactin é particularmente promissor por uma razão simples: até agora, nenhuma bactéria foi capaz de desenvolver resistência a ele. “Quando publicamos o artigo há quatro anos, vários dos meus colegas escreveram-me e-mails dizendo: ‘Enviem-me teixobactin, e eu envio-vos mutantes resistentes'”, diz Lewis. “Ainda estou à espera”
Ishwar Singh lembra-se do momento em que ouviu falar do teixobactin: “Foi a 7 de Janeiro de 2015, na BBC”, diz ele. Um leitor da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lincoln, Singh é especialista no desenvolvimento de novos medicamentos. As notícias o fascinaram. “A maioria dos antibióticos tem como alvo proteínas. Teixobactin age sobre um lipídio – o bloco de construção da parede celular”, explica ele. Ele ataca de várias maneiras simultaneamente, tornando a resistência – até agora, pelo menos – impossível. Singh abana a cabeça dele em espanto. “A natureza construiu uma molécula tão bela”, explica ele: Ishwar Singh da Universidade de Lincoln. Fotografia: Electric Egg
Hoje, Singh lidera uma das várias equipas em todo o mundo a desenvolver teixobactin. Eu o encontro numa manhã molhada de janeiro no seu laboratório, onde ele está usando óculos sem aro e uma expressão de grande otimismo. Em uma bancada de laboratório, Singh desenhou a estrutura química do teixobactin em marcadores de prancha multicoloridos. Pesquisadores pós-doutorados baralharam por aí, testando amostras de pureza. Um estudante de doutorado segura um pequeno frasco contendo uma miniatura da largura de um pó branco fino. “Isso é teixobactin”, diz Singh.
No início, produzir mesmo uma quantidade tão pequena provou ser um desafio. Então, em março do ano passado, a equipe de Singh fez um avanço significativo: substituiu um aminoácido de difícil produção por outra alternativa disponível a baixo custo. “Não havia muito a perder, porque as pessoas já estavam dizendo que não ia funcionar”, diz ele. Mas funcionou – os testes mostraram que era eficaz em infecções em ratos. Singh estima que a nova estrutura reduzirá o custo de produção 200.000 vezes.
Sem dúvida, o teixobactin ainda está a anos de ser testado em humanos. Levá-la ao mercado pode levar uma década ou mais, se é que funciona. Outros novos medicamentos estão mais avançados: a zoliflodacina, destinada ao tratamento da Neisseria gonorréia multirresistente, está atualmente na fase três de testes em humanos. Em 2016, impulsionados pela crise crescente, os EUA, Reino Unido e organizações beneficentes, incluindo o Wellcome Trust, lançaram a iniciativa CARB-X, oferecendo 500 milhões de dólares em financiamento para novos antibióticos promissores. Graças a técnicas como o sequenciamento rápido de genes e a metagenômica – que busca o DNA promissor no ambiente e depois o clona em novas bactérias – os cientistas descobriram recentemente uma série de novos compostos promissores, incluindo um encontrado dentro do nariz humano. “As coisas estão definitivamente acontecendo, o que é bom”, diz Lewis. “Mas é um pequeno truque”
Dada a urgência do problema, outros estão tomando abordagens mais pragmáticas. Uma das mais promissoras é talvez a mais simples: dar aos pacientes mais de uma droga de cada vez. “Tudo o que usamos para infecções comuns é monoterapia”, explica Anthony Coates, professor de microbiologia médica no hospital universitário St George’s em Tooting, Londres. Em contraste, a terapia combinada – usando mais de um medicamento complementar em conjunto – é padrão em muitos outros campos. “A SIDA é uma, a oncologia é outra”, diz ele. “Por que não estamos fazendo isso com bactérias comuns?”
Eu o encontro em sua casa em Londres. Ele tem uma maneira calma e ponderada, o que torna a sua preocupação ainda mais alarmante. “AMR é um desastre”, diz ele. “Estamos a ver esta deterioração a acontecer mais depressa do que alguma vez imaginei.”
A especialidade da Coates é nos chamados quebradores de resistência aos antibióticos – compostos que, aplicados em combinação, podem tornar as bactérias resistentes aos medicamentos susceptíveis a antibióticos novamente. Em 2002 ele lançou uma empresa, Helperby Therapeutics, para desenvolver medicamentos combinados; vários estão agora em testes clínicos. “Fazemos a triagem de milhares de combinações”, diz ele. Até recentemente, o trabalho era lento e trabalhoso, feito à mão, mas os avanços na robótica e na IA estão agora permitindo que muito dele seja automatizado, o que tem permitido combinações mais complexas.
Exatamente por isso as terapias de combinação nem sempre são claras. “Entendemos alguns dos dois: você tem um bug, você faz buracos nele com um antibiótico, então isso permite a entrada do segundo antibiótico”, diz Coates. “Quando se juntam três actuando juntos, é mais complicado. Quatro e cinco: muito complicado”. Mas como as combinações funcionam não é tão importante quanto o fato de que elas funcionam.
Uma vantagem da terapia de combinação é que muitos dos medicamentos Helperby está rastreando já passaram pelos extensos testes clínicos necessários antes de poderem ser administrados aos pacientes – “provavelmente milhões de pessoas” – então a probabilidade de os medicamentos não passarem nos testes em humanos é menor.
Novos medicamentos sozinhos não resolverão o problema da resistência. “Sim, é importante conseguir novos medicamentos, mas isso só ajuda a gerir o problema para outra geração”, diz O’Neill. O que controlou a epidemia de MRSA não foi um medicamento, mas uma melhoria da higiene hospitalar: lavar as mãos”. O maior desejo de O’Neill não é de forma alguma um tratamento. “Se me dissessem: ‘Você só pode ter uma coisa’, seria um diagnóstico de última geração para reduzir o uso inadequado”, diz ele.
Diagnosticar se uma doença é causada por bactérias ou vírus é uma das tarefas mais comuns que os médicos enfrentam, mas é diabolicamente difícil. Os sintomas se sobrepõem. “Os tipos de testes diagnósticos tradicionalmente usados pelos médicos levam muito tempo e são complexos”, explica Cassandra Kelly-Cirino, diretora de ameaças emergentes da Fundação para Novos Diagnósticos Inovadores, sediada em Genebra. “A maioria dos médicos se equivoca por precaução e dá antibióticos, mesmo que o paciente possa realmente ter um vírus”. Confrontado com pacientes insistentes e desesperados para se sentirem melhor, muitas vezes é mais fácil (e mais barato) prescrever um curso de penicilina, seja necessário ou não.
Em 2014, numa tentativa de desenvolver testes diagnósticos novos e acessíveis, o governo do Reino Unido lançou o Prêmio Longitude de 8 milhões de libras, que hoje está monitorando 83 equipes em 14 países. “Alguns dos projetos são realmente inovadores”, diz Daniel Berman, do Nesta, que lidera a equipe de juízes. Um grupo australiano está usando a IA para observar padrões em testes de sangue para prever a sepse. Uma equipe de Pune, na Índia, desenvolveu um engenhoso teste do tamanho de um cartão de crédito chamado USense para testar para UTIs. “Você coloca uma amostra de urina nele, e ele lhe diz qual dos quatro antibióticos seria suscetível”, diz Berman. Os resultados demoram 60 minutos. Se bem-sucedido, o teste USense pode ajudar a prevenir casos como o de Debbi Forsythe, em que um diagnóstico mais rápido poderia ter evitado a sepse.
Fazer uma mossa na resistência aos antibióticos exigirá esses esforços internacionais. Cerca de 90% das mortes previstas por RAM ocorrerão na África e Ásia – os países onde o uso excessivo de antibióticos e as infecções resistentes são mais elevados. Quando a revisão da RMA foi publicada em 2016, O’Neill foi encorajado pela resposta internacional. Mas desde então, Brexit e a administração Trump tiraram a RAM da agenda de notícias. E apesar da retórica entusiástica, as empresas farmacêuticas continuam a pisar água.
“Ocasionalmente penso que os CEOs das empresas farmacêuticas dizem a si próprios: ‘Vamos esperar até que se torne uma verdadeira crise'”, diz O’Neill.
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