O que causa a fadiga prolongada após a mononucleose infecciosa – e diz-nos alguma coisa sobre a síndrome da fadiga crónica?

Muitos médicos não acreditam que a síndrome da fadiga crónica (SFC), por vezes chamada “encefalomielite miálgica”, existe. Alguns acreditam que não é mais do que uma forma atípica de doença depressiva. Alguns acreditam que a SFC é uma doença discreta, embora evidências recentes sugiram que ela é heterogênea. Isso torna a descoberta de sua fisiopatologia extremamente complexa.

Uma forma bem sucedida de classificar os fatos da ficção tem sido através do uso de estudos de coorte de populações com alto risco de desenvolver fadiga prolongada. Talvez uma das áreas mais frutíferas da investigação tenha envolvido coortes pós-infecciosas, particularmente após infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV) que se apresentam como mononucleose infecciosa (MI) em adultos. Cinco desses estudos de coorte foram publicados. Estes estudos demonstraram que existe uma síndrome de fadiga pós-infecciosa discreta, que não é um transtorno do humor. Na verdade, parece haver não 1 mas 2 síndromes de fadiga pós-infecciosa, uma caracterizada por sono excessivo e outra caracterizada por insónia associada a dores musculares e articulares. Ambas as síndromes também incluem baixa concentração, irritabilidade e retardo psicomotor .

O risco de fadiga prolongada ou SFC é ∼5-6 vezes maior do que o de outras infecções comuns do trato respiratório superior, como a infecção por Streptococcus pyogenes , e há um risco de 10%-12% de SFC 6 meses após o início da infecção . O risco de SFC não é específico apenas do EBV; demonstrou-se que a SFC segue a infecção por parvovírus, febre Q e infecção pelo vírus do rio Ross, entre outros.

Parece portanto que a infecção pelo EBV, quando se apresenta como IM, é um factor de risco significativo para a SFC em adultos, com o nível de risco consistente com o facto de desempenhar algum papel etiológico. Mas cerca de 90% dos doentes recuperam da MI sem desenvolver SFC, sugerindo que o EBV pode ser uma causa necessária mas insuficiente de SFC nestes casos.

Que cofactores fazem com que a SFC aconteça após a MI? Uma revisão sistemática de todos os estudos de fadiga prolongada descobriu que a inatividade física foi o preditor mais replicado. De particular interesse, o primeiro estudo de coorte relatado mostrou que nem o transtorno de humor pré-mórbido nem os recentes eventos de vida estressantes previram a SFC após a MI, uma vez que o transtorno de humor comorbido tinha sido controlado para . Em contraste, esses mesmos fatores prediziam doenças depressivas após a MI, reforçando o contraste com os distúrbios de humor. Preditores de fadiga prolongada 6 meses após o início foram positividade precoce para anticorpos heterófilos e evidência de descondicionamento físico 4 meses antes. Não houve associações significativas com qualquer outra resposta imunológica ao EBV. Nenhum outro coorte mostrou associações convincentes com a resposta imunológica ao EBV .

Lloyd e colegas na Austrália colaboraram com Reeves e colegas do Centro de Controle e Prevenção de Doenças, e isto levou a um estudo de coorte de não 1 mas 3 infecções de alto risco: IM, febre Q, e infecção pelo vírus do rio Ross. A população estava baseada em torno de Dubbo, uma área rural na Austrália. Este trabalho já mostrou que o risco de SFC é praticamente o mesmo em todos os 3 coortes, com cerca de 1 em cada 10 a desenvolver SFC. O grupo também não mostrou nenhuma associação entre a SFC e a carga de EBV em lavagens bucais. O único preditor significativo de SFC foi a gravidade inicial da MI aguda no início. É improvável que a base de evidência limitada até à data para preditores e associações significativas esteja relacionada com a aparente heterogeneidade da SFC, porque no máximo existem apenas 2 doenças fenotípicas aparentes de fadiga prolongada após a MI . É mais provável que esteja relacionada com a procura do factor de risco errado na escala de tempo errada. Esses problemas podem ser superados pelo método utilizado por Cameron et al. em seu estudo da mesma coorte apresentada neste número da Revista .

Cameron e colegas utilizaram um estudo de caso-controle aninhado da coorte Dubbo de pessoas infectadas com EBV para examinar a expressão gênica ao longo do tempo, buscando associações e previsões nos pacientes com fadiga prolongada. O estudo foi inovador e pode fornecer um meio de compreender a fisiopatologia de síndromes complexas como a síndrome de fadiga pós-infecciosa.

Os autores encontraram 35 genes que foram anormalmente expressos ao longo do tempo naqueles com fadiga incapacitante prolongada. Foram encontrados mais genes associados à fadiga e separadamente à dor músculo-esquelética. Os genes identificados não tinham um padrão de funções obviamente coerente, mas alguns genes estavam relacionados a vias de transdução de sinal, ligação de íons metálicos e atividade do canal de íons. Nenhum tecido alvo consistente foi identificado. Embora a análise de agrupamento tenha sido razoavelmente precisa na diferenciação de casos de indivíduos controle logo após o início da infecção, nenhuma diferenciação foi possível 6 meses após o início.

Os pontos fortes do estudo incluem seu desenho de coorte longitudinal e medidas repetidas. Embora nenhum dos genes identificados tenha sido previamente encontrado em estudos de expressão gênica de SFC, isso pode ser devido à heterogeneidade da SFC . Os autores reconhecem isso, mas apontam que houve um padrão nos genes encontrados em que eles são importantes na resposta imunológica e função neuronal.

As fraquezas do estudo incluem o pequeno número de sujeitos (com erros do tipo I provavelmente), a falta de correspondência por sexo, e a falta de validação pela análise da reação em cadeia da polimerase em tempo real do RNA mensageiro. Não podemos ter certeza que a expressão gênica nos linfócitos reflete a expressão gênica em outros tecidos, tais como o cérebro. Como a expressão gênica muda rapidamente e em resposta a mudanças comportamentais, a falta de replicação dos resultados de estudos anteriores não é surpresa.

O que podemos concluir deste estudo? A expressão gênica pode talvez nos ajudar a identificar caminhos envolvidos na fisiopatologia de síndromes complexas, como a SFC. O exame de populações mais homogêneas, como indivíduos de coortes infecciosas de alto risco, é mais provável que identifique a patologia subjacente, mas são necessárias coortes grandes para progredir. Isso exigirá estudos de coortes grandes e multicêntricos com medidas longitudinais de expressão gênica. A alternativa é buscar correlações com variáveis genéticas menos mutáveis, como polimorfismos de nucleotídeos simples, ou testar hipóteses medindo diretamente processos biológicos relacionados a anormalidades previamente observadas, como arquitetura do sono, interocepção (percepção visceral), inatividade e o sistema imunológico funcional.