A cascata de coagulação é um caminho intrincado controlado por muitos factores. A inibição de um elemento pode desligar todo o processo. Os últimos passos da via de coagulação envolvem a conversão da protrombina em trombina via protrombinase e fator Xa. A trombina então converte o fibrinogênio em fibrina, produzindo um coágulo. Os inibidores diretos do fator Xa reduzem a produção de trombina ao inibir seletivamente a atividade do fator Xa e da protrombinase. Os inibidores diretos da trombina, como o dabigatran, inibem a trombina para prevenir a formação de fibrina e o desenvolvimento de um coágulo.2-6
UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA
Embora existam nuances entre medicamentos específicos, os NOACs têm indicações gerais semelhantes, como para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica (em fibrilação atrial nãovalvar) e para tratar e prevenir trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A dosagem e administração habitual de cada NOAC é menos específica para cada paciente do que a varfarina. Dabigatran 150 mg deve ser administrado duas vezes ao dia com um copo cheio de água. A dosagem de Rivaroxaban varia de acordo com a indicação, com uma dose que varia de 10 a 20 mg e uma frequência de uma ou duas vezes ao dia. Os comprimidos de 15 e 20 mg de rivaroxaban devem ser tomados com os alimentos, embora não seja uma exigência para o comprimido de 10 mg. A dose e frequência do apixaban varia com base na indicação, mas varia entre 2,5 a 10 mg uma ou duas vezes ao dia. O Edoxaban é doseado a 60 mg uma vez por dia, independentemente da indicação. Ajustes de dosagem para clearance específico de creatinina ou interação medicamentosa são dados na embalagem.2-6
FICÁCIACOMPARATIVA
A falta de ensaios directos cabeça a cabeça torna difícil a comparação da eficácia e segurança dos NOACs. Entretanto, os ensaios clínicos utilizados para a base de aprovação foram semelhantes, e cada estudo foi um estudo multinacional de não-inferioridade comparando o medicamento à warfarina (doseada a uma relação normalizada internacional alvo de 2:3) e utilizando um ponto final composto primário da ocorrência do primeiro AVC ou evento embólico sistêmico. Embora as margens de não-inferioridade variassem entre os estudos, cada nova medicação demonstrou significativamente não-inferioridade à warfarina. Cada estudo também examinou a segurança de cada nova medicação em relação à warfarina, abordando especificamente vários riscos de sangramento.3-7
Embora existam limitações, comparações indiretas podem ser úteis na determinação das diferenças entre NOACs. Skjøth e colegas compararam os pontos finais de eficácia e segurança de 4 ensaios clínicos (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF, e ARISTOTLE) comparando NOACs com warfarina. Em comparação com o edoxaban (60 mg), o apixaban foi semelhante em eficácia, mas foi associado com menor relevância clínica ou sangramento importante (FC 0,79; IC 95%, 0,70-0,90). Dabigatran demonstrou maior eficácia que o edoxaban (FC 0,73; IC 95%, 0,55- 0,96), embora também tenha sido associado com mais “sangramento em outro local”. Não houve diferença entre edoxaban e rivaroxaban em relação à eficácia ou mortalidade, mas rivaroxaban estava associado a sangramento mais importante ou clinicamente relevante (FC 1,20; IC 95%, 1,08-1,32).
REAÇÕES AVERSAS
A maioria das reacções adversas associadas ao NOAC está relacionada com um risco acrescido de sangramento, que pode ser significativo e mesmo fatal. Os pacientes devem ser instruídos sobre os sinais e sintomas da perda de sangue. Medicamentos que provocam um aumento do risco de sangramento (antiplaquetários, heparina, terapia fibrinolítica e anti-inflamatórios não esteróides de longa duração) aumentam ainda mais este risco. Dabigatran e rivaroxaban apresentam taxas de sangramento importante semelhantes às da warfarina (dabigatran HR 0,97; IC 95%, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; IC 95%, 0,90- 1,20). Apixaban e edoxaban têm risco reduzido de sangramento em relação à warfarina (apixaban HR 0,69; IC 95%, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; IC 95%, 0,73-0,97). Outras reacções adversas incluem reacções gastrointestinais tais como dispepsia e doença do refluxo gastroesofágico.2-7
INTERACÇÕES DE RUG
Todos os 4 NOACs são substratos do transportador de P-glycoprotein (P-gp), e rivaroxaban e apixaban são também substratos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Qualquer medicação administrada concomitantemente que induza ou iniba o CYP3A4 e/ou P-gp alterará potencialmente a exposição destes agentes. Rivaroxaban e apixaban não devem ser administrados com inibidores combinados de P-gp e CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina) ou indutores (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João). Dabigatran e edoxaban não devem ser usados com indutores de P-gp, tais como a rifampicina. Não é necessária uma redução da dose de inibidores de P-gp e dabigatran, a menos que o paciente apresente insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL/min).2-6
SSUESSAFETY ISSUES
O principal risco de agentes NOAC é o sangramento. Pelo contrário, se qualquer anticoagulante oral for descontinuado prematuramente, pode haver um aumento no risco de eventos trombóticos se um anticoagulante alternativo não for iniciado. Caso o efeito de um anticoagulante precise ser revertido (por exemplo, cirurgia de emergência), os VKAs podem ser revertidos com vitamina K, plasma fresco congelado, ou concentrado de complexo de protrombina. Os agentes reversores para NOACs são mais limitados. Idarucizumab, um agente reversível especificamente para dabigatran, foi aprovado em outubro de 2015; agentes reversores para outros NOACs estão em desenvolvimento.1,8
- FDA aprova novo medicamento antiplaquetário usado durante procedimento cardíaco. Web site de Administração de Alimentos e Drogas. 22 de junho de 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Acesso em 21 de agosto de 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Web site de Administração de Alimentos e Drogas. 15 de abril de 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Acesso 25 de setembro de 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Actualizado Julho 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Atualizado em 30 de junho de 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Efeito da inibição de plaquetas com cangrelor durante a ICP em eventos isquêmicos. N Engl J Med. 10 de março de 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, é professora assistente de educação clínica na Escola de Farmácia Eshelman da UNC. Katherine Summers é candidata a PharmD na Escola de Farmácia Eshelman da UNC.