Infecções da corrente sanguínea de Staphylococcus aureus: Definições e Tratamento

Abstract

Bacteremia causada por Staphylococcus aureus é uma infecção grave associada a alta morbidade e mortalidade e frequentemente resulta em infecções metastáticas como endocardite infecciosa, que têm um impacto negativo nos resultados dos pacientes. Revemos a importância do uso de definições precisas de bacteremia não complicada e bacteremia complicada e apresentamos um estudo de caso para destacar a necessidade de tratamento prolongado e monitoramento próximo dos pacientes com fatores de risco para complicações associadas à bacteremia de S. aureus. Tradicionalmente, o tratamento de escolha para a bacteremia de S. aureus tem dependido em grande parte da susceptibilidade à meticilina do patógeno. Novos antibióticos com eficácia comprovada contra cepas susceptíveis e resistentes são particularmente atraentes para a terapia empírica. Os agentes antimicrobianos atualmente disponíveis para uso no tratamento tanto da bacteremia por S. aureus sensível à meticilina quanto da bacteremia por S. aureus resistente à meticilina e as evidências científicas que formam a base para o uso destes agentes para esta indicação são revistas.

Staphylococcus aureus é um patógeno versátil e virulento em humanos, que servem como reservatórios naturais para este patógeno . As taxas de infecções causadas por estafilococos, tanto comunitários como hospitalares, estão aumentando de forma constante. Simultaneamente, o tratamento destas infecções está a tornar-se mais difícil devido à prevalência crescente de estirpes multirresistentes .

S. aureus é uma das principais causas de bacteremia e endocardite . S. aureus bacteremia (SAB) está associada a uma morbidade significativa. Em uma série de 724 pacientes consecutivos com SAB, 246 pacientes (34%) desenvolveram infecções metastáticas, 89 pacientes (12%) receberam o diagnóstico de endocardite e a taxa de mortalidade de 12 semanas foi de 22% (157 pacientes morreram) . Mesmo entre os pacientes cuja bacteremia teve origem em um cateter intravenoso, a incidência de infecções metastáticas foi de 14%. A natureza virulenta do S. aureus exige um manejo rigoroso tanto de casos suspeitos como confirmados de BSA. Este artigo considera as opções antimicrobianas disponíveis para o tratamento da broca do S. aureus através de uma revisão das evidências dos resultados dos ensaios clínicos. A duração da terapia antibiótica é considerada no contexto da existência e natureza das complicações ou do risco provável de desenvolver complicações .

Duração da terapia para a SAB

SAB está associada com mortalidade significativa e com complicações, tais como endocardite infecciosa (EI) , osteomielite vertebral e infecção recorrente. Contudo, as complicações podem ser difíceis de identificar no momento do resultado positivo inicial da hemocultura. Fowler et al. desenvolveram um sistema de pontuação de risco baseado na presença de 4 fatores para estimar a probabilidade de desenvolvimento de complicações. A pontuação do SAB é igual à soma dos pontos dos fatores de risco individuais: 1 ponto cada para infecção adquirida na comunidade, achados cutâneos sugestivos de infecção sistêmica aguda e febre persistente às 72 h e 2 pontos para um resultado positivo de hemocultura de seguimento às 48-96 h. A taxa prevista de complicações é de 16% se não houver fatores presentes e aumenta com a presença de cada fator de risco para uma taxa prevista de 90% se todos os fatores estiverem presentes (figura 1) .

A duração da terapia para BSA deve depender de a infecção ser ou não complicada, como definido pelos seguintes preditores independentes: um resultado positivo de hemocultura de seguimento a 48-96 h (OR, 5.58; P<.001), infecção adquirida na comunidade (OR, 3.1; P=.002), febre persistente às 72 h (OR, 2.23; P<.001), e lesões cutâneas sugestivas de infecção sistêmica aguda (OR, 2.04; P<.001) . No entanto, as lesões cutâneas são raras, ocorrendo apenas em ∼7% dos pacientes. A duração recomendada da terapia para BSA complicada é de 4-6 semanas .

Bacteremia sem complicações foi definida por Fowler et al. como casos que preenchem todos os seguintes critérios: infecção associada ao cateter e remoção do cateter, resultado negativo de hemocultura de seguimento, defervicência nas 72 h, achados normais no ecocardiograma transesofágico, nenhum material protético nas articulações ou no espaço intravascular e nenhum sintoma sugestivo de infecção metastática. Uma duração de 2 semanas de tratamento para bacteremia não complicada pode ser adequada para alcançar a cura clínica. Entretanto, há dados de um estudo sobre a adequação da terapia de 2 semanas para a SAB relacionada a cateteres que sugerem que mesmo os pacientes com bacteremia não complicada têm maior probabilidade de cura quando recebem >2 semanas de terapia, em comparação com os pacientes que recebem <2 semanas, embora o número de pacientes que receberam <2 semanas de terapia tenha sido pequeno . A aparente falta de eficácia da terapia de 2 semanas pode ser o resultado da falha dos médicos em categorizar com precisão os riscos do paciente ou pode resultar da incapacidade dos critérios acima para identificar com precisão os pacientes apropriados. Por exemplo, foi constatada uma incidência de 71% de trombose (definitiva ou possível) em pacientes com BSC associada a cateter venoso central. Esse fator adicional pode ajudar a explicar porque é necessária uma terapia por >2 semanas para eliminar essas infecções. Se a anticoagulação ajudará no tratamento de trombos venosos infectados é uma questão que precisa ser mais explorada.

Estudo de caso

O estudo de caso seguinte destaca a necessidade de tratamento prolongado de pacientes com fatores de risco para complicações associadas à BAS e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo esforços contínuos para identificar potenciais complicações sob a forma de infecções metastáticas profundas. Um usuário masculino de 44 anos de idade de injeção de drogas foi internado no hospital com febre e dor nas costas e iniciou tratamento com vancomicina (1 g administrado por via intravenosa a cada 12 h); a concentração sérica média por via sérica foi de 15 µg/mL.

Todas as 3 hemoculturas foram positivas para S. aureus resistente à meticilina (MRSA), e o ecocardiograma transtorácico e a RM da coluna vertebral não detectaram anormalidades relevantes. A febre persistiu durante a primeira semana, e 1 das 3 hemoculturas de acompanhamento foi positiva para MRSA.

O paciente recebeu alta do hospital após 6 semanas completas de tratamento com vancomicina, mas retornou 2 semanas depois com falta de ar e dor nas costas. Ele estava febril, com um novo sopro sistólico, e mais 3 hemoculturas foram positivas para MRSA. Um ecocardiograma transesofágico revelou uma grande vegetação valvar mitral, bem como insuficiência mitral significativa e abscesso perivalvular. A RM da coluna vertebral mostrou osteomielite lombar inferior e sacral superior e abscesso do psoas. O paciente foi submetido à plastia e desbridamento da valva mitral e drenagem do abscesso do psoas. A MIC de vancomicina foi determinada em 1 µg/mL; portanto, o paciente reiniciou o tratamento com vancomicina (1 g administrado por via intravenosa a cada 12 h durante 6 semanas); como anteriormente, a concentração média por via sérica foi de 15 µg/mL. O paciente foi então perdido para acompanhamento.

Opções de Tratamento Antimicrobiano para SAB

A US Food and Drug Administration (FDA) entende e reconhece que a SAB é uma infecção exclusivamente virulenta, cujo resultado não depende da presença ou ausência de uma origem definível. Pelo contrário, a Agência Europeia de Medicamentos não reconhece actualmente a bacteremia causada por qualquer patogénico como uma “indicação” distinta para a aprovação de novos antibióticos na ausência de um local de infecção conhecido ou suspeito. Da mesma forma, as diretrizes de tratamento para bacteremia são baseadas principalmente em locais específicos de infecções associadas, tais como IE e infecções relacionadas a cateteres . A seleção de agentes antimicrobianos para BSA é normalmente feita com base em uma combinação de suscetibilidade a antibióticos, restrições de formulação local, experiência clínica e, muitas vezes, dados de ensaios clínicos menos rígidos. Recentemente, a Agência Europeia de Medicamentos deu um passo para o reconhecimento da SAB como uma indicação com a aprovação da daptomicina para o tratamento da SAB quando associada a infecções complicadas da pele e dos tecidos moles ou com IE do lado direito.

Methicillin-Susceptible S. aureus (MSSA) Bacteremia

A selecção e o sucesso de um regime antimicrobiano para o tratamento da SAB tem dependido largamente da susceptibilidade à meticilina do patogénico. Os antibióticos que podem ser usados para o tratamento da bacteremia por MSSA incluem as penicilinas semi-sintéticas resistentes à penicilina, como a flucloxacilina (0.25-2 g administrados por via intravenosa a cada 6 h ou por infusão contínua); cefalosporinas de primeira geração, como a cefazolina (2 g administrados por via intravenosa a cada 8 h ou por infusão contínua); e o lipopeptídeo cíclico daptomicina (6 mg/kg administrado por via intravenosa uma vez a cada 24 h; indicado para a SAB associada a infecções cutâneas complicadas e de partes moles ou com EI conhecida ou suspeita de EI do lado direito). A eficácia da daptomicina para o tratamento da SAB e EI foi investigada no primeiro ensaio randomizado de endocardite realizado em >20 anos. Foi demonstrado que a daptomicina tem eficácia semelhante à da terapia padrão para o tratamento da bacteremia de MSSA e MRSA e da EI do lado direito .

Infusão contínua de flucloxacilina foi avaliada em 20 pacientes com bacteremia de MSSA, e foi alcançada uma cura clínica e microbiológica para 82% . Em outro estudo de pequena escala, a flucloxacilina demonstrou taxas de sucesso clínico de ⩾89% no tratamento de outras infecções graves causadas por organismos gram-positivos sensíveis à meticilina . O benefício clínico do uso de penicilinas em combinação com aminoglicosídeos para o tratamento de infecções estafilocócicas ainda não foi comprovado. Especificamente, a adição de gentamicina à nafcilina para o tratamento da endocardite por S. aureus não mostrou nenhum efeito discernível nas taxas de morbidade e mortalidade e foi associada ao aumento da nefrotoxicidade .

Vanomicina é um antibiótico glicopeptídeo amplamente utilizado no tratamento de infecções enterocócicas estafilocócicas e ampicilinas resistentes à meticilina . No entanto, não é o tratamento mais eficaz para as infecções por MSSA, nem é recomendado para isso. Stryjewski et al. avaliaram prospectivamente os resultados clínicos de 123 pacientes que receberam hemodiálise e que tiveram bacteremia de MSSA tratada com vancomicina ou cefazolina. O fracasso do tratamento, definido como morte ou infecção recorrente, foi determinado às 12 semanas após os resultados positivos iniciais da hemocultura, e foi utilizada uma análise multivariada para ajustar os confundidores. A falha no tratamento ocorreu mais frequentemente entre os pacientes que receberam vancomicina do que entre os que receberam cefazolina (31,2% vs. 13,0%; P=,02). Fatores independentemente associados à falha no tratamento na análise multivariada incluíram o uso de vancomicina (OR, 3,53; IC 95%, 1,15-13,45) e a retenção do acesso à hemodiálise (OR, 4,99; IC 95%, 1,89-13,76). Os autores concluíram que, na ausência de circunstâncias específicas do paciente (por exemplo, alergia a β-lactams), a vancomicina não deve ser continuada além da terapia empírica para pacientes que recebem hemodiálise e adquirem bacteremia por MSSA. A corroboração destes resultados foi publicada por Chang et al. . Os resultados de um grande estudo prospectivo e observacional revelaram que os doentes com bacteremia de MSSA que receberam terapia com vancomicina tiveram taxas de recidiva e falha microbiológica mais elevadas do que os que receberam terapia com nafcilina.

Bacteremia por MRSA

Daptomicina, vancomicina, teicoplanina, linezolida, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), e quinupristina-dalfopristina são todas opções potenciais para o tratamento da bacteremia por MRSA. A eficácia da daptomicina no tratamento da bacteremia por MRSA foi demonstrada em um ensaio clínico. Em um estudo com rótulo aberto relatado por Fowler et al. 124 pacientes que tinham SAB com ou sem EI foram designados aleatoriamente para receber daptomicina (6 mg/kg administrada por via intravenosa a cada 24 h) e 122 foram designados aleatoriamente para receber terapia padrão – ou seja, gentamicina inicial de baixa dose por 4 dias (1 mg/kg a cada 8 h) mais 10-42 dias de penicilina antiestilfilocócica (2 g a cada 4 h) para infecção por MSSA ou vancomicina (1 g a cada 12 h, com ajuste apropriado) para infecção por MRSA. O ponto final de eficácia primária foi o sucesso do tratamento aos 42 dias após o término da terapia. Na análise modificada de intenção de tratamento, o sucesso do tratamento foi alcançado para 53 (44,2%) dos 120 pacientes que receberam daptomicina, em comparação com 48 (41,7%) dos 115 pacientes que receberam terapia padrão (diferença absoluta, 2,4%; IC 95%, -10,2% a 15,1%). Esses resultados atenderam aos critérios pré-estabelecidos para demonstrar a não-inferioridade da daptomicina. As taxas igualmente modestas de sucesso clínico em ambos os braços de tratamento reflectem, pelo menos em parte, a definição rigorosa de sucesso do tratamento utilizada no estudo; em muitos casos, o tratamento falhou por razões que não a eficácia (por exemplo, falta de dados de hemocultura). No que diz respeito às diferentes razões para o fracasso do tratamento, não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência destas razões entre os braços de tratamento. No entanto, a falha atribuída à infecção persistente ou recaída por S. aureus ocorreu mais frequentemente entre os pacientes que receberam terapia com daptomicina do que entre os pacientes que receberam terapia padrão (15,8% vs. 9,6% ; P=.17); muitos dos pacientes que sofreram falha no tratamento tinham infecções profundas e não receberam a intervenção cirúrgica necessária. Além disso, a falha associada a eventos adversos limitantes do tratamento ocorreu mais frequentemente entre os pacientes que receberam terapia padrão do que entre os pacientes que receberam tratamento com daptomicina (14,8% vs. 6,7% ; P=,06) . As taxas de sucesso no tratamento com daptomicina foram maiores do que as do tratamento padrão entre os pacientes infectados com MRSA (44,4% para daptomicina vs. 31,8% para o tratamento padrão; P=.28) e foram semelhantes aos da terapia padrão entre os pacientes infectados com MSSA (44,6% para daptomicina vs. 48,6% para terapia padrão; P=,74)

Na ausência de melhores alternativas, os glicopeptídeos têm sido a base no tratamento da bacteremia por MRSA por muitos anos. Recentemente, surgiram dados que alimentaram preocupações quanto ao seu perfil de eficácia. Por exemplo, em um estudo prospectivo de 309 casos de BSA, o tratamento com vancomicina foi significativamente associado à recidiva (OR, 4,1; IC 95%, 1,5-11,6; P=.008) . Algumas das explicações oferecidas para os maus resultados do tratamento com vancomicina incluíram dosagem inadequada, baixa penetração tecidual, atividade bactericida lenta e cepas com sensibilidade reduzida à droga – ou seja, S. aureus intermédias à vancomicina, S. aureus heteroresistente à vancomicina e S. aureus resistente à vancomicina. A influência da MIC da vancomicina nos resultados do tratamento tem sido demonstrada em vários estudos. Por exemplo, Moise-Broder et al. avaliaram isolados de MRSA de 87 pacientes tratados com vancomicina, e apesar do fato de que os organismos foram considerados suscetíveis à vancomicina, houve uma associação significativa entre o aumento da CIV da vancomicina e a falha no tratamento com vancomicina. Além disso, em um estudo de coorte prospectivo envolvendo 95 pacientes infectados por MRSA, os pacientes com uma CIV de vancomicina de 2 µg/mL foram menos sensíveis ao tratamento com vancomicina do que os pacientes com CIV ⩽1 µg/mL (percentual com resposta, 62% vs. 85%; P=.02), apesar de os níveis de 15-20 µg/mL de teicoplanina terem sido alcançados .

O glicopeptídeo teicoplanina mais recente demonstrou eficácia clínica semelhante à da vancomicina no tratamento de infecções por MRSA, incluindo bacteremia, mas mostrou melhor tolerabilidade em pequenos estudos . Como com a vancomicina, tem havido uma tendência para o uso de doses mais elevadas de teicoplanina, e vários estudos indicaram que podem ser necessárias doses mais elevadas do que as recomendadas para atingir os requisitos de concentração pré-dose (>20 µg/mL) para a terapia eficaz da artrite séptica, S. aureus IE, e outras infecções profundas . Infelizmente, não foram realizados ensaios prospectivos, significativamente alimentados e randomizados de teicoplanina.

A eficácia da linezolida no tratamento da bacteremia por MRSA não foi estabelecida até o momento. Numerosos relatórios documentam falhas no tratamento de linezolida entre pacientes com bacteremia por MRSA e EI . Em uma revisão sistemática das evidências atuais dos relatos de casos da eficácia da linezolida no tratamento de EI, Falagas et al. demonstraram uma taxa de cura de 63,6% (21 de 33 pacientes). Isso é um pouco maior do que as taxas de sucesso relatadas para o programa de uso compassivo, não-comparativo, não-randomizado e aberto para linezolida, no qual as taxas de cura clínica foram de 38,7% (12 de 31 pacientes) para bacteremia por MRSA e 37,5% (3 de 8 pacientes) para EI . Em 16 de março de 2007, a FDA emitiu um alerta sobre o uso de linezolida para o tratamento de infecções da corrente sanguínea relacionadas com cateteres intravasculares, incluindo infecções do local do cateter, em resposta aos resultados de um ensaio clínico fase III em que a taxa de mortalidade de 84 dias para o grupo de tratamento com linezolida foi superior à do grupo comparador (21,5% vs. 16,0%), apesar de uma taxa de erradicação microbiológica igualmente elevada . As falhas no tratamento pareciam estar associadas à presença de bacteremia mista gram-positiva e gram-negativa. Finalmente, eventos adversos, como trombocitopenia, anemia e náusea, foram mais comuns com terapia prolongada – ou seja, terapia por >14 dias .

Existem dados mínimos para apoiar o uso de quinupristina-dalfopristina para o tratamento da bacteremia por MRSA e EI. Em um estudo no qual pacientes que haviam falhado na terapia antimicrobiana anterior foram posteriormente tratados com quinupristina-dalfopristina, as taxas de sucesso clínico entre os pacientes com EI foram de 54,5% (6 de 11 pacientes) para o grupo totalmente tratado e 0% para o grupo clinicamente e bacteriologicamente avaliável. Entre os pacientes com bacteremia, as taxas de sucesso clínico foram de 69,8% (30 de 43 pacientes) para o grupo de todos os tratados e 55,8% (24 de 43 pacientes) para o grupo clínica e bacteriologicamente avaliável. No estudo, 29% dos pacientes tiveram eventos adversos relacionados ao tratamento, e 21,5% dos pacientes interromperam o tratamento prematuramente por causa de um evento adverso relacionado ao tratamento .

TMP-SMX foi previamente demonstrado ser inferior à vancomicina para o tratamento de infecções estafilocócicas, incluindo bacteremia, entre usuários de drogas injetáveis em um estudo comparativo randomizado, duplo-cego (taxas de sucesso clínico, 86% para TMP-SMX e 98% para vancomicina) . No entanto, como todos os pacientes com MRSA foram curados e todas as falhas de tratamento ocorreram entre os pacientes infectados com MSSA, a TMP-SMX pode ser considerada uma terapia alternativa à vancomicina para a infecção por MRSA .

Conclusões

SAB continua sendo um problema de saúde considerável. O risco para pacientes com BSA de desenvolver infecções metastáticas que constituem complicações foi classificado por Fowler et al. Os fatores de risco do sistema de pontuação foram incorporados a uma definição de BSA complicada, o que efetivamente coloca muitos pacientes nesta categoria, mesmo na ausência de um foco metastático de infecção identificado. A diferenciação entre bacteremia complicada e não complicada desta forma é útil para a identificação de pacientes que requerem antibioticoterapia prolongada .

As principais opções de tratamento para bacteremia por MSSA são as penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas e, mais recentemente, a daptomicina lipopeptídica cíclica. As opções de tratamento atuais para bacteremia por MRSA incluem vancomicina, teicoplanina, linezolida, TMP-SMX, quinupristina-dalfopristina e daptomicina. A daptomicina demonstrou eficácia contra infecções por MSSA e MRSA e é, portanto, uma opção atraente para a terapia empírica de suspeita de infecção por S. aureus. É importante reconsiderar a base de evidências que suporta os tratamentos existentes e às vezes há muito estabelecidos no contexto dos dados dos ensaios clínicos de novos medicamentos à medida que eles entram no mercado antimicrobiano. Desta forma, o padrão de cuidados pode ser avançado através da avaliação objetiva tanto dos dados clínicos como da epidemiologia atual da doença.

Conhecimento

Apoio para este suplemento foi fornecido pela Chameleon Communications International com o patrocínio da Novartis Pharma AG.

Patrocínio do suplemento. Este artigo foi publicado como parte de um suplemento intitulado “Visão Clínica das Infecções da Corrente Sanguínea Gram-Positivas”, patrocinado por uma bolsa médica da Novartis, e foi derivado de uma sessão intitulada “Uma Conferência de Consenso Clínico sobre Infecções da Corrente Sanguínea Gram-Positivas” que foi realizada no 9º Simpósio Internacional sobre Conceitos Modernos em Endocardite e Infecções Cardiovasculares (apoiado financeiramente por Astellas, Medtronic, Novartis e Wyeth) e que foi organizado pelo Grupo de Trabalho do ISC sobre Endocardite Infecciosa e Infecções da Corrente Sanguínea.

Conflitos potenciais de interesse. G.R.C. recebeu apoio de pesquisa da Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance, and United Therapeutics.

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