Gentamicina: regimes de dose e monitorização

Gentamicina é um antibiótico aminoglicosídeo comummente utilizado para o tratamento de infecções e profilaxia cirúrgica. Não é absorvido do intestino quando administrado por via oral, sendo por isso predominantemente administrado por via intramuscular ou intravenosa. A gentamicina pode causar efeitos secundários graves relacionados com a dose, incluindo nefrotoxicidade e perda auditiva irreversível, por isso é importante assegurar que os pacientes recebem a dose correcta e são monitorizados regularmente.

Indicações

Aminoglicosídeos têm actividade bactericida para algumas bactérias Gram-positivas e a maioria das bactérias anaeróbias aeróbias e facultativas Gram-negativas. Elas agem inibindo a síntese de proteínas. Uma vez dentro da célula bacteriana, ligam-se à subunidade 30S do ribossomo causando má leitura do mRNA, resultando na interrupção da síntese normal da proteína bacteriana
. Como a absorção de aminoglicosídeos pelas bactérias é dependente do oxigênio, elas não são, portanto, ativas contra anaeróbios.

Gentamicina é comumente usada para tratar infecções do trato urinário, sepse, infecções intra-abdominais, endocardite, doença inflamatória pélvica e infecções complicadas da pele, ossos e tecidos moles. É frequentemente usada para infecções Gram-negativas mais graves, ou em combinação com um antibiótico beta-lactam de largo espectro para fornecer cobertura contra bactérias Gram-positivas.

Bactérias Gram-negativas podem ser difíceis de tratar devido à natureza complexa da sua parede celular. Antibióticos beta-lactâmicos ativos contra a parede celular (por exemplo, piperacilina/tazobactam) podem ser tomados simultaneamente para facilitar a penetração de aminoglicosídeos na célula, aumentando a eficácia e a resiliência,

.

Amino
glicósidos podem causar lesão auditiva ou do nervo vestibular em lactentes se usados durante o segundo ou terceiro trimestre de gravidez, e devem ser evitados se possível. Se for necessário tratamento, a gentamicina é o aminoglicosídeo preferido porque, embora atravesse a placenta, não tem sido associada à toxicidade para o desenvolvimento
. Também pode ser usada em pacientes que estão amamentando
.

A gentamicina está contra-indicada em pacientes com miastenia gravis, onde a transmissão neuromuscular pode ser prejudicada. Também deve ser evitada em pacientes que tomam medicamentos que podem causar nefrotoxicidade (por exemplo, ciclosporina, anfotericina B) e ototoxicidade (por exemplo, furosemida).

Dose

Gentamicina é normalmente administrada por injeção lenta de bolus durante dois a três minutos ou por infusão intravenosa durante 30 minutos.

Uma variedade de regimes de dosagem ar
e disponível, todos os quais utilizam uma versão corrigida do peso do paciente ao calcular as doses. O peso corporal ideal (IBW) deve ser usado em todos os pacientes não obesos, a menos que o peso corporal real seja menor; nestes pacientes o peso corporal real deve ser usado.

Os aminoglicosídeos não são distribuídos em tecido adiposo, pois são altamente hidrofílicos. Portanto, o peso corporal corrigido (CBW) deve ser usado para cálculos de dosagem para pacientes obesos, em vez de IBW (ver “Gentamicin body weight calculations”).

Gentamicin and other aminoglycosides are clear by the kidneys, and it is therefore important that renal function is assessed before treatment starts. É importante assegurar um valor preciso da função renal para reduzir o risco de toxicidade. Para pacientes com sobrepeso, a IBW deve ser utilizada no cálculo da função renal.

A atividade bactericida da Gentamicina é dependente da concentração, e o tratamento deve visar um pico de concentração de oito a dez vezes a concentração inibitória média
n (MIC).
Aminoglicosídeos também têm um efeito pós-antibiótico significativo e causam inibição do crescimento bacteriano após apenas uma breve exposição. Isto
períodos de baixas concentrações de medicamentos são usados para minimizar a toxicidade dos medicamentos sem reduzir a eficácia.

Regimes de intervalos prolongados (por exemplo, uma dose diária) também podem ser usados em dosagens múltiplas diárias mais tradicionais para o tratamento da maioria das infecções, reduzindo o potencial de toxicidade. Isto substituiu largamente os regimes de doses múltiplas diárias, e inclui uma dose de 5mg/kg, utilizando o nomograma de Hartford, e abordagens individualizadas.
Regimes de intervalos prolongados podem não ser adequados em pacientes grávidas ou com endocardite porque há uma falta de evidência de uso deste regime de dosagem nestes pacientes. Regimes de intervalo estendido também devem ser evitados em pacientes com queimaduras de mais de 20% da área total da superfície corporal, ou pacientes com clearance de creatinina inferior a 20ml/min.

Outros aminoglicosídeos (por exemplo, amikacina, estreptomicina e tobramicina) podem ser dosados usando métodos similares, mas usam proporções diferentes de dose-peso.

Tabela 1: Grupos de pacientes potencialmente necessitando de doses aumentadas
Grupo de pacientes	Fundamentação para doses aumentadas
Fibrose cística	Líquido extracelular não diluído, levando ao aumento do volume de distribuição, aumento das taxas de eliminação (até 50%)
Queimaduras maiores	Áreas de eliminação sem aumento >
Intensivo cuidados	Volume de distribuição e estado hipermetabólico incerto
Ascites	Líquido extracelular incerto, levando ao aumento do volume de distribuição
Obese	Líquido extracelular não diluído, levando ao aumento do volume de distribuição. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto, pois é fácil de sub e sobre-dose

Regimes de doses diárias múltiplas
involver uma dose total d
dose diária de gentamicina de 3-5mg/kg, dividida em três doses. Estas doses devem ser administradas por injeção intramuscular ou intravenosa lenta durante pelo menos três minutos; infusões não devem ser usadas, pois isso poderia tornar o nível de pico menos preciso. A dose mais utilizada é de 80mg três vezes ao dia. Os níveis de gentamicina pré-dose (via) devem ser verificados após 24 horas de tratamento (alvo <2mg/L) e os níveis de pico medidos uma hora após a dose (alvo 5-10mg/L). Algumas infecções, tais como
Pseudomonas spp.podem requerer uma dose aumentada para atingir níveis de pico mais elevados.

dose de 5mg/kg
involve dando uma p
atient uma dose inicial de gentamicina intravenosa de 5mg/kg, a menos que o clearance de creatinina seja <20ml/min, quando deve ser usada uma dose reduzida (por exemplo, 2-3mg/kg). O clearance de creatinina de linha de base deve ser verificado para todos os pacientes (ver “Requisitos de monitorização”). O uso de doses mais baixas de gentamicina em pacientes com insuficiência renal para reduzir a toxicidade não tem efeito na eficácia do tratamento
.

A frequência de dosagem e o tempo da próxima dose depende da função renal do paciente. Se o clearance de creatinina do paciente for >60ml/min, as doses devem ser administradas a cada 24 horas. Isto é estendido a cada 36 horas naqueles com clearance de creatinina de 40-59ml/min; e a cada 48 horas naqueles com clearance de 20-39ml/min. Pacientes com clearance de creatinina de <20ml/min devem tomar os níveis de gentamicina a cada 48 horas, e receber sua próxima dose quando os níveis caírem para <1mg/L.

Os níveis de gentamicina na pré-dose (através) devem ser tomados quatro horas antes da próxima dose. Os níveis de pré-dose de <1mg/L são necessários para que a próxima dose possa ser administrada, a fim de minimizar a toxicidade. Se o nível do bebedouro for superior a 1mg/L, a dose deve ser omitida até que o nível caia abaixo de 1mg/L. A medição dos níveis de pico não é normalmente necessária durante 5
mg/kg de dosagem.

Hartford
regimes de nanomograma são baseados nos resultados de um estudo americano onde os pacientes receberam 7mg/kg de gentamicina, e receberam a dose seguinte com base na depuração estimada de creatinina. Segundo os relatos, apenas 27 pacientes (1,2%) desenvolveram nefrotoxicidade e três pacientes desenvolveram ototoxicidade
. Não deve ser usado em pacientes com clearance de creatinina de <20ml/min.

A primeira dose de gentamicina deve ser administrada a 7mg/kg, e os níveis de gentamicina devem ser tomados 6-14 horas após a primeira dose. Este nível deve ser comparado com o nomograma de Hartford (ver ‘nomograma de gentamicina de Hartford’) para determinar o intervalo de dosagem adequado a utilizar. Por exemplo, se, após nove horas, o nível sérico de gentamicina de um paciente foi de 4mg/L, este deve receber uma dose a cada 24 horas; se a concentração sérica foi de 8mg/L, a dose deve ser administrada a cada 36 horas.

Se a concentração de gentamicina cair acima da linha das 48 horas, o nomograma de Hartford pode não ser um regime de dosagem apropriado para ser utilizado e deve ser considerada uma dosagem farmacocinética individualizada. Se a gentamicina deve ser mantida independentemente, a dose seguinte não deve ser administrada até que o nível sanguíneo de gentamicina seja <
2mg/L.

Se a função renal permanecer constante, os níveis de gentamicina devem ser monitorizados duas vezes por semana e as doses ajustadas em conformidade.

Regimes de sinergia(ex, com antibióticos beta-lactâmicos para endocardite), envolvem 1mg/kg de gentamicina intravenosa a ser administrada a cada oito horas. Os níveis de gentamicina pré-doseada (através de um recipiente) devem ser verificados após 24 horas e depois duas vezes por semana (alvo <1mg/L). Os níveis máximos de gentamicina, tomados uma hora após a administração, também podem ser medidos (alvo 3-5mg/L).

Dose individualizada baseada na farmacocinética do paciente também pode ser usada. Isto significa que o tratamento é adaptado ao paciente, garantindo uma dosagem precisa, uma eficácia melhorada e um potencial de toxicidade reduzido. Também é útil para pacientes que são renalmente incapacitados. No entanto, esta abordagem é complexa, exigindo uma ampla contribuição de uma equipe de farmacêuticos clínicos como parte de um serviço de 24 horas, e requer o registro preciso das doses de tempo que são administradas e os níveis são tomados regularmente, para garantir que os dados sejam interpretados corretamente.

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Tabela 2: Requisitos de monitorização
Monitorização requerida >	Fundamentação >	> Frequência de monitorização >
> Níveis de drogas > >	Eficácia e minimização do risco de efeitos secundários. >	Diária, mas pode passar para duas vezes por semana se o paciente estiver estável no tratamento. >
> Função renal >	Alimpeza dos aminoglicosídeos depende da função renal.	Se a função renal basal for normal, monitorar o paciente duas vezes por semana. Se a função renal basal for desarranjada, ou se a função renal se deteriorar, monitorar o paciente diariamente durante o tratamento.
Peso	Oscilações de peso podem afetar a dose. >	Baseline e depois pesos semanais.
Função auditiva	Ototoxicidade e vestibulotoxicidade podem ocorrer e são efeitos secundários irreversíveis.	Baseline e testes semanais.

Efeitos secundários e monitorização

Todos os pacientes s
devem fazer um teste de função renal antes de iniciar a gentamicina, e a função renal deve ser avaliada regularmente (ver ‘Requisitos de monitorização’). Bebês prematuros e recém-nascidos precisam de monitoramento extensivo se a gentamicina for prescrita devido à sua imaturidade renal. Se a função renal for reduzida durante o tratamento, a dose de aminoglicosídeo deve ser ajustada de acordo.

O balanço de fluidos deve ser monitorizado de perto e a desidratação deve ser corrigida antes do início do tratamento. Os níveis séricos no sangue devem ser medidos com frequência, especialmente em doentes com insuficiência renal e idosos. Estes não devem ser retirados da linha que está a ser utilizada para a administração de medicamentos.

Os principais efeitos secundários da gentamicina estão relacionados com a dose. Os efeitos colaterais nocivos são a ototoxicidade, que é irreversível, e a nefrotoxicidade. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar efeitos adversos, tais como tonturas, náuseas e perda auditiva, sem demora.

Os efeitos secundários e a toxicidade estão intimamente relacionados com a duração prolongada do tratamento. Sempre que possível, o tratamento com aminoglicosídeos deve ser limitado e não deve exceder sete dias. As diretrizes “start smart then focus” da Public Health England recomendam que os antibióticos sejam revisados 48-72 horas após o início do tratamento e, se o tratamento tiver que ser continuado, uma nova revisão ou data para parar o tratamento deve ser documentada
. O Brit
ish National Formulary recomenda que a duração do tratamento não deve exceder sete dias.