Propósito: Nosso primeiro objetivo foi avaliar a viabilidade de administrar uma combinação de Doxil, uma formulação de lipossoma peguilado de doxorubicina e cisplatina e determinar a dose máxima tolerada da combinação. Um objetivo secundário foi examinar o pico de Doxil e os níveis plasmáticos pós-injeção de 7 dias nos vários níveis de dose testados.
Métodos: Os pacientes com tumores sólidos avançados eram tratados a cada 4 semanas com cisplatina no dia 1 e Doxil no dia 2. Nas três primeiras doses, a dose de Doxil foi fixada em 40 mg/m(2), enquanto que a dose de cisplatina foi aumentada de 40 para 50 e 60 mg/m(2). Na quarta e quinta dose, a dose de cisplatina foi fixada em 60 mg/m(2), enquanto que a dose de Doxil foi escalada para 50 e 60 mg/m(2). Os níveis de Doxil plasmático (equivalente de doxorubicina) foram medidos por um ensaio de cromatografia líquida de alta performance, com detecção de fluorescência, 1 h e 7 dias após a infusão de Doxil.
Resultados: Vinte e seis pacientes entraram no estudo. Vinte e quatro pacientes completaram um mínimo de 2 cursos e foram totalmente avaliáveis quanto à toxicidade e eficácia. Dezoito pacientes tinham recebido quimioterapia prévia, 11 deles com regimes contendo antraciclina. Um total de 177 cursos foram administrados dentro do estudo. Em 12 pacientes, a cisplatina foi descontinuada após 1 a 13 cursos, e Doxil foi continuado sozinho para 1-22 cursos. Todos os outros pacientes receberam ambas as drogas até a descontinuação da terapia. As toxicidade dose-limitante foram neutropenia e mucosite. A neutropenia de grau 4 foi observada em 3 doentes (um com febre neutropénica) nos níveis de dose 4 e 5. A mucosite de grau 3 foi observada em 4 doentes nos níveis de dose 3, 4, e 5. Em contraste, a manifestação eritrodisestesia palmar-plantar mais grave foi a grau 2, observada apenas em 1 paciente. As respostas tumorais incluíram sete respostas parciais, das quais três foram em doentes com cancro nos ovários. Em quatro dos sete respondedores, o tempo de progressão da doença excedeu 1 ano. Os níveis de Doxil 1-h (C(max) equivalente) foram avaliados em 20 pacientes. A média de Doxil C(max) (mg/l de plasma) aumentou gradualmente com o aumento da dose de 14,7 +/- 1,9 para 40 mg/m(2), para 17,3 +/- 3,0 para 50 mg/m(2), e 23,3 +/- 5,5 para 60 mg/m(2). Os 60 mg/m(2) C(max) foram semelhantes aos dados obtidos em estudos clínicos paralelos em nossa instituição com Doxil monoagente a 60 mg/m(2). Entretanto, os níveis de pós-infusão de Doxil de 7 dias foram significativamente menores nos pacientes que receberam a combinação Doxil-cisplatina do que naqueles que receberam Doxil de agente único.
Conclusão: Doxil pode ser administrado na dose máxima tolerada (50 mg/m(2) a cada 4 semanas) em combinação com 60 mg/m(2) de cisplatina, sem evidências de grandes sobreposições de toxicidade. A incidência e gravidade da eritrodisestesia palmar-plantar parece estar diminuída, em comparação com os dados disponíveis para Doxil monoagente. Os dados de concentração plasmática apontam para uma liberação acelerada de Doxil quando administrada após a cisplatina.