Entyvio (Vedolizumab para Injeção, para Uso Intravenoso): Usos, Dosagem, Efeitos Secundários, Interacções, Aviso

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Vedolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina α4β7 e bloqueia a interação da integrina com a molécula de adesão de células de mucosas…1 (MAdCAM-1) e inibe a migração de linfócitos T de memória através do endotélio para tecido parenquimatoso inflamado. Vedolizumab não se liga ou inibe a função das integrinas α4β1 e αEβ7 e não antagoniza a interação das integrinas α4 com a molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1).

A integrina α4β7 é expressa na superfície de um subconjunto discreto de linfócitos T de memória que migram preferencialmente para o trato gastrointestinal. MAdCAM-1 é expresso principalmente em células endoteliais intestinais e tem um papel crítico na localização dos linfócitos T para o tecido linfático intestinal. A interação da integrina α4β7 com MAdCAM-1 tem sido implicada como um importante contribuinte para a inflamação crônica, que é uma marca registrada da colite ulcerativa e da doença de Crohn.

Farmacodinâmica

Em ensaios clínicos com ENTYVIO em doses que variam de 0,2 a 10 mg/kg (que inclui doses fora da dose recomendada), foi observada saturação dos receptores α4β7 em subconjuntos de linfócitos circulantes envolvidos na vigilância intestinal-imune.

Em ensaios clínicos com ENTYVIO em doses variando de 0,2 a 10 mg/kg e 180 a 750 mg (que incluem doses fora da dose recomendada) em indivíduos saudáveis e em pacientes com colite ulcerosa ou doença de Crohn, vedolizumab não elevou neutrófilos, basófilos, eosinófilos, B-helper e linfócitos T citotóxicos, linfócitos T total auxiliar de memória, monócitos ou células naturais assassinas.

Foi observada uma redução na inflamação gastrointestinal em amostras de biópsia rectal de pacientes com colite ulcerativa de fase 2 expostos a ENTYVIO durante quatro ou seis semanas, em comparação com o controlo placebo avaliado pela histopatologia.

Num estudo com 14 indivíduos saudáveis, ENTYVIO não afectou a contagem de células linfocitárias CD4+, a contagem de células linfocitárias CD8+ ou a relação CD4+:CD8+ no LCR .

Farmacocinética

Farmacocinética semelhante foi observada na colite ulcerativa e pacientes com doença de Crohn administraram 300 mg de ENTYVIO como uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0 e 2, seguida de 300 mg de ENTYVIO a cada oito semanas a partir da Semana 6 (Tabela 3).

Tabela 3. Média ± Concentrações de Vedolizumab SD em Pacientes* com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn

População Paciente	Semanas 0 a 6	Semanas 6 a 52 ENTYVIO A cada 8 Semanas
População Paciente	Concentração Sérica na Semana 6 (mcg/mL)	Concentração Sérica na Semana 46† (mcg/mL)
Colite Ulcerativa	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Doença de Crohn	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Dados de pacientes nos ensaios UC I e II e CD I e III com dados farmacocinéticos disponíveis; dados de pacientes com anticorpos anti-vedolizumab foram excluídos. † Concentração sérica em estado estacionário através de soro.

A presença de anticorpos antivedolizumabe persistentes foi observada para reduzir substancialmente as concentrações séricas de vedolizumabe, seja para níveis indetectáveis ou insignificantes nas Semanas 6 e 52 (n=8).

A folga de vedolizumabe depende das vias lineares e não lineares; a folga não linear diminui com o aumento das concentrações. As análises farmacocinéticas populacionais indicaram que a depuração linear foi de aproximadamente 0,157 L/dia, a meia-vida sérica foi de aproximadamente 25 dias na dosagem de 300 mg e o volume de distribuição foi de aproximadamente 5 L.

Vedolizumab não foi detectado no líquido cefalorraquidiano (LCR) de 14 indivíduos saudáveis às cinco semanas após uma única administração intravenosa de 450 mg de ENTYVIO (1,5 vezes a dosagem recomendada).

Populações especiais

Análise farmacocinética da população mostrou que a gravidade da doença, peso corporal, tratamento prévio com terapia bloqueadora de TNF, idade (18 a 78 anos), albumina sérica, imunomoduladores coadministrados (incluindo azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato), e aminossalicilatos coadministrados não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da ENTYVIO.

Farmacocinética do vedolizumabe em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foram estudados.

Estudos Clínicos

Estudos Clínicos em Colite Ulcerativa

A segurança e eficácia da ENTYVIO foram avaliadas em dois ensaios aleatórios, duplo-cegos, placebo-controlados (ensaios UC I e II) em pacientes adultos com colite ulcerativa (UC) moderada a severamente ativa, definida como escore Mayo de seis a 12, com subescore endoscópico de dois ou três. O escore Mayo varia de zero a 12 e tem quatro subescalas que são pontuadas de zero (normal) a três (mais grave): freqüência de fezes, sangramento retal, achados sobre endoscopia e avaliação médica global. Um subescalar endoscópico de dois é definido por eritema marcado, falta de padrão vascular, friabilidade e erosões; um subescalar endoscópico de três é definido por sangramento espontâneo e ulceração.

Pacientes inscritos nos Estados Unidos (EUA) tiveram durante o período anterior de cinco anos uma resposta inadequada ou intolerância à terapia imunomoduladora (ou seja azatioprina ou 6-mercaptopurina) e/ou uma resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância a um bloqueador de TNF. Fora dos EUA, o tratamento prévio com corticosteroides era suficiente para a entrada se, no período anterior de cinco anos, os pacientes eram dependentes de corticosteroides (ou seja, incapazes de afinar com sucesso os corticosteroides sem o retorno dos sintomas da CU) ou tinham uma resposta inadequada ou intolerância aos corticosteroides.

Patientes que tinham recebido natalizumab no passado e pacientes que tinham recebido um bloqueador de TNF nos últimos 60 dias foram excluídos da matrícula. O uso concomitante de natalizumab ou de um bloqueador de TNF não foi permitido.

TesteUC I

Teste UC I, 374 pacientes foram randomizados de forma duplo-cega (3:2) para receber ENTYVIO 300 mg ou placebo por infusão intravenosa na Semana 0 e Semana 2. As avaliações de eficácia foram realizadas na Semana 6. Doses estáveis de aminosalicilatos, corticosteróides (dosagem de prednisona ≤30 mg/dia ou equivalente), e imunomoduladores (azatioprina ou 6mercaptopurina) foram permitidos até a Semana 6.

Na linha de base, os pacientes receberam corticosteróides (54%), imunomoduladores (azatioprina ou 6mercaptopurina) (30%), e/ou aminosalicilatos (74%). Trinta e nove por cento dos pacientes tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância a uma terapia com bloqueador de TNF. Dezoito por cento dos pacientes tiveram uma resposta inadequada, incapacidade de conicidade ou intolerância apenas ao tratamento prévio com corticosteróides (ou seja, não receberam imunomoduladores ou bloqueadores de TNF anteriores). A mediana do escore basal de Mayo foi nove no grupo ENTYVIO e oito no grupo placebo.

No ensaio UC I, uma porcentagem maior de pacientes tratados com ENTYVIO em comparação aos pacientes tratados com placebo alcançou resposta clínica na Semana 6 (definida na Tabela 4). Uma porcentagem maior de pacientes tratados com ENTYVIO em comparação com pacientes tratados com placebo também alcançou remissão clínica na Semana 6 (definida na Tabela 4). Além disso, uma porcentagem maior de pacientes tratados com ENTYVIO teve melhora da aparência endoscópica da mucosa na Semana 6 (definida na Tabela 4).

Tabela 4. Proporção de pacientes com Eficácia de Reunião Pontos Finais na Semana 6 (Ensaio UC I)

Endpoint	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-valor	Diferença de tratamento e 95% CI
Resposta clínica* na semana 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Clinical remission† na Semana 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Melhoria da aparência endoscópica do mucosa‡ na Semana 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Resposta clínica: redução na pontuação completa do Mayo de ≥3 pontos e do ≤1% da linha de base com uma redução na subscrição de sangramento retal de ≥1 pontos ou subscrição de sangramento retal absoluto de ≤1 pontos. † Remissão clínica: pontuação completa do Mayo de ≤2 pontos e nenhuma subscrição individual >1 pontos. ‡ Melhoria do aspecto endoscópico da mucosa: Subescore da endoscopia Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, diminuição do padrão vascular, friabilidade leve).

Ensaio UC II

Para serem randomizados para tratamento no Ensaio UC II, os pacientes tinham que ter recebido ENTYVIO e estar em resposta clínica na Semana 6. Os pacientes poderiam ter vindo de um ensaio UC I ou de um grupo que recebeu ENTYVIO open-label.

No ensaio UC II, 373 pacientes foram randomizados de forma duplo-cega (1:1:1) para um dos seguintes regimes, a partir da Semana 6: ENTYVIO 300 mg a cada oito semanas, ENTYVIO 300 mg a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. As avaliações de eficácia foram na Semana 52. Foram permitidos aminossalicilatos e corticosteróides concomitantes até a semana 52. Imunomoduladores concomitantes (azatioprina ou 6-mercaptopurina) foram permitidos fora dos EUA mas não foram permitidos além da Semana 6 nos EUA.

Na Semana 6, os pacientes estavam recebendo corticosteróides (61%), imunomoduladores (azatioprina ou 6-mercaptopurina) (32%) e aminosalicilatos (75%). Trinta e dois por cento dos pacientes tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a uma terapia com bloqueador de TNF. Na Semana 6, a pontuação média de Mayo foi oito no grupo ENTYVIO a cada oito semanas, a ENTYVIO a cada quatro semanas, e o grupo placebo. Os pacientes que tinham alcançado resposta clínica na Semana 6 e estavam recebendo corticosteroides foram solicitados a iniciar um esquema de tratamento com corticosteroides na Semana 6.

No ensaio UC II, uma porcentagem maior de pacientes nos grupos tratados com ENTYVIO em comparação com placebo alcançou remissão clínica na Semana 52, e manteve a resposta clínica (resposta clínica em ambas as Semanas 6 e 52) (Tabela 5). Além disso, uma porcentagem maior de pacientes nos grupos tratados com ENTYVIO em comparação com placebo estavam em remissão clínica em ambas as semanas 6 e 52, e tiveram melhora da aparência endoscópica da mucosa na semana 52 (Tabela 5). No subgrupo de pacientes que obtiveram resposta clínica na Semana 6 e estavam recebendo medicação corticosteroide na linha de base, uma proporção maior de pacientes nos grupos tratados com ENTYVIO em comparação com placebo descontinuou corticosteroides e estavam em remissão clínica na Semana 52 (Tabela 5).

O regime de dosagem de ENTYVIO a cada quatro semanas não demonstrou benefício clínico adicional em relação ao regime de dosagem a cada oito semanas. O regime de dosagem a cada quatro semanas não é o regime de dosagem recomendado .

Tabela 5. Proporção de Pontos Finais de Eficácia de Reunião de Pacientes na Semana 52* (Ensaio UC II)

Endpoint	Placebo† N=126	ENTYVIO A cada 8 semanas N=122	p-valor	Diferença de tratamento e 95% CI
Remissão clínica na semana 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Resposta clínica em ambas as Semanas 6 e 52	24%	57%		33% (21%, 45%)
Melhoria da aparência endoscópica do mucosa‡ na Semana 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Remissão clínica em ambas as Semanas 6 e 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Remissão clínica sem corticosteróides§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Os pacientes devem ter alcançado resposta clínica na Semana 6 para continuar no Ensaio UC II. Este grupo inclui pacientes que não estavam em remissão clínica na Semana 6. † O grupo placebo inclui aqueles pacientes que receberam ENTYVIO na Semana 0 e Semana 2 e foram randomizados para receber placebo da Semana 6 até a Semana 52. ‡ Melhoria do aspecto endoscópico da mucosa: Mayo endoscopia subscore de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, diminuição do padrão vascular, friabilidade leve) na Semana 52. § Remissão clínica livre de corticosteroides: Avaliado no subgrupo de pacientes que estavam recebendo corticosteroides na linha de base e que estavam em resposta clínica na Semana 6 (n=72 para placebo e n=70 para ENTYVIO a cada oito semanas). A remissão clínica sem corticosteroides foi definida como a proporção de pacientes desse subgrupo que interromperam a administração de corticosteroides até a semana 52 e que estavam em remissão clínica na semana 52.

Estudos Clínicos na Doença de Crohn

A segurança e eficácia da ENTYVIO foram avaliadas em três ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo (CD Trials I, II e III) em pacientes adultos com doença de Crohn (DC) moderada a severamente ativa (Crohn’s Disease Activity Index score de 220 a 450).1

Pacientes inscritos nos Estados Unidos (EUA) tiveram durante o período de cinco anos anterior uma resposta inadequada ou intolerância à terapia imunomoduladora (ou seja azatioprina, 6mercaptopurina, ou metotrexato) e/ou uma resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF. Fora dos EUA, o tratamento prévio com corticosteroides era suficiente para a entrada se, no período anterior de cinco anos, os pacientes eram dependentes de corticosteroides (ou seja, incapazes de afinar com sucesso os corticosteroides sem o retorno dos sintomas da DC) ou tinham uma resposta inadequada ou intolerância aos corticosteroides.

Patientes que tinham recebido natalizumab no passado, e pacientes que tinham recebido um bloqueador de TNF nos últimos 30 a 60 dias foram excluídos da matrícula. O uso concomitante de natalizumab ou de um bloqueador de TNF não foi permitido.

Teste CD I

Teste CD I, 368 pacientes foram randomizados de forma duplo-cega (3:2) para receberem ENTYVIO 300 mg ou placebo por infusão intravenosa na Semana 0 e Semana 2. As avaliações de eficácia foram realizadas na Semana 6. Foram permitidas doses estáveis de aminosalicilatos, corticosteróides (dosagem de prednisona ≤30 mg/dia ou equivalente), e imunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina ou metotrexato) durante a Semana 6.

Na linha de base, os pacientes estavam recebendo corticosteróides (49%), imunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina, ou metotrexato) (35%), e/ou aminossalicilatos (46%). Quarenta e oito por cento dos pacientes tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância a uma terapia com bloqueador de TNF. Dezessete por cento dos pacientes tiveram resposta inadequada, incapacidade de conicidade ou intolerância apenas ao tratamento prévio com corticosteróides (ou seja, não receberam imunomoduladores ou bloqueadores de TNF anteriores). A mediana do CDAI basal foi de 324 no grupo ENTYVIO e 319 no grupo placebo.

No estudo CD Trial I, uma porcentagem estatisticamente significativamente maior de pacientes tratados com ENTYVIO alcançou remissão clínica (definida como CDAI ≤150) em comparação ao placebo na Semana 6 (Tabela 6). A diferença na porcentagem de pacientes que demonstraram resposta clínica (definida como uma diminuição de pontos no CDAI a partir da linha de base em ≥100), entretanto, não foi estatisticamente significativa na Semana 6.

Ensaio CD II

Em comparação com o Ensaio CD I, o Ensaio CD II registrou um número maior de pacientes que tiveram, no período de cinco anos anterior, uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF (76%); esta foi a população da análise primária. No CD Trial II, 416 pacientes foram randomizados de forma duplo-cega (1:1) para receber ENTYVIO 300 mg ou placebo nas Semanas 0, 2 e 6. As avaliações de eficácia foram nas Semanas 6 e 10. Aminosalicilatos concomitantes, corticosteróides e imunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina, ou metotrexato) foram permitidos até a Semana 10.

Na linha de base, os pacientes estavam recebendo corticosteróides (54%), imunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina, ou metotrexato) (34%), e aminosalicilatos (31%). A mediana do CDAI basal foi de 317 no grupo ENTYVIO e 301 no grupo placebo.

Para o desfecho primário (remissão clínica na Semana 6), o tratamento com ENTYVIO não resultou em melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo (Tabela 6). Os desfechos secundários incluindo avaliações na Semana 10 não foram testados porque o desfecho primário não foi estatisticamente significativo.

Quadro 6. Proporção de Pacientes em Remissão Clínica na Semana 6 (Ensaios CD I e II)

	Placebo	ENTYVIO	valor p	Diferença de tratamento e 95% CI
Ensaio CD I: Remissão clínica* na semana 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
Julgamento do CD II†: Remissão clínica* na semana 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Remissão clínica: CDAI ≤150 † A população de análise primária para o Estudo CD II foi de pacientes que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a um ou mais bloqueadores de TNF (76% da população total) ‡ Valor de p ajustado para comparações múltiplas de dois pontos finais primários § NS: Não significativo (Desfechos secundários incluindo avaliações na Semana 10 não foram testados porque o desfecho primário do Estudo CD II não foi estatisticamente significativo)

Estudo CD III

Para serem randomizados para tratamento no Estudo CD III, os pacientes tinham que ter recebido ENTYVIO e estar em resposta clínica (definida como um decréscimo de pontos no escore CDAI a partir da linha de base ≥70) na Semana 6. Os pacientes poderiam ter vindo do Estudo CD I ou de um grupo que recebeu ENTYVIO open-label.

No Estudo CD III, 461 pacientes foram randomizados de forma duplo-cega (1:1:1) para um dos seguintes regimes, a partir da Semana 6: ENTYVIO 300 mg a cada oito semanas, ENTYVIO 300 mg a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. As avaliações de eficácia foram na Semana 52. Foram permitidos aminossalicilatos e corticosteróides concomitantes até a semana 52. Imunomoduladores concomitantes (azatioprina, 6-mercaptopurina, ou metotrexato) foram permitidos fora dos EUA mas não foram permitidos além da Semana 6 nos EUA.

Na Semana 6, os pacientes estavam recebendo corticosteróides (59%), imunomoduladores (azatioprina, 6mercaptopurina, ou metotrexato) (31%), e aminosalicilatos (41%). Cinquenta e um por cento dos pacientes tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância a uma terapia com bloqueador de TNF. Na Semana 6, a mediana do CDAI foi de 322 no grupo ENTYVIO a cada oito semanas, 316 no grupo ENTYVIO a cada quatro semanas, e 315 no grupo placebo. Os pacientes que obtiveram resposta clínica (≥70 diminuição no escore CDAI a partir da linha de base) na Semana 6 e estavam recebendo corticosteroides foram solicitados a iniciar um esquema de tratamento com corticosteroides na Semana 6.

No ensaio CD III, uma porcentagem maior de pacientes nos grupos tratados com ENTYVIO em comparação com placebo estava em remissão clínica (definida como escore CDAI ≤150) na Semana 52. Uma porcentagem maior de pacientes nos grupos tratados com ENTYVIO em comparação com placebo teve uma resposta clínica (definida como ≥100 redução no escore CDAI a partir da linha de base) na Semana 52 (Tabela 7). No subgrupo de pacientes que estavam recebendo corticosteroides na linha de base e que estavam em resposta clínica na Semana 6 (definido como ≥70 diminuição no escore CDAI da linha de base), uma maior proporção de pacientes nos grupos tratados com ENTYVIO em comparação com placebo descontinuou corticosteroides até a Semana 52 e estavam em remissão clínica na Semana 52 (Tabela 7).

Tabela 7. Proporção de Pontos Finais de Eficácia de Reunião de Pacientes na Semana 52* (CD Trial III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO A cada 8 semanas N=154	p-valor	Diferença de tratamento e 95% CI
Clinical remission‡ na semana 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Resposta clínica§ na semana 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Redução clínica sem corticosteróides#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Este grupo inclui pacientes que não estavam em remissão clínica na Semana 6. Os pacientes devem ter alcançado resposta clínica (definida como ≥70 decréscimo no CDAI a partir da linha de base) na Semana 6 para continuar no Estudo de CD III. † O grupo de placebo inclui os pacientes que receberam ENTYVIO na Semana 0 e Semana 2, e foram randomizados para receber placebo da Semana 6 até a Semana 52 ‡ Remissão clínica: CDAI ≤150 § Resposta clínica: ≥100 diminuição no CDAI da linha de base # remissão clínica sem corticosteroides: Avaliado no subgrupo de pacientes que estavam recebendo corticosteroides na linha de base e que estavam em resposta clínica (definido como ≥70 diminuição do CDAI da linha de base) na Semana 6 (n=82 para placebo e n=82 para ENTYVIO a cada oito semanas). Remissão clínica livre de corticosteroides foi definida como a proporção de pacientes nesse subgrupo que descontinuaram os corticosteroides até a Semana 52 e estavam em remissão clínica na Semana 52.