Entrada OMIM – # 277700 – WERNER SYNDROME; WRN

TEXTO

Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque a síndrome de Werner (WRN) é causada por mutação homozigotos ou heterozigotos compostos no gene RECQL2 (604611), que codifica um homólogo do helicóptero E. coli RecQ DNA, no cromossomo 8p12.

Veja também a síndrome da progeria Hutchinson-Gilford (HGPS; 176670), uma síndrome progeroide mais grave com início mais precoce causada por mutação no gene LMNA (150330).

Síndrome de Werner (WRN) é uma síndrome progeroide segmentar autossômica recessiva rara. Os pacientes apresentam não apenas uma aparência de envelhecimento acelerado (envelhecimento prematuro, afinamento do cabelo, atrofia da pele e atrofia da gordura subcutânea), mas também vários distúrbios comumente associados ao envelhecimento, incluindo cataratas bilaterais, diabetes mellitus, osteoporose, arteriosclerose precoce e uma variedade de neoplasias benignas e malignas (resumo de Oshima et al., 1996).

As características da síndrome de Werner são alterações cutâneas semelhantes à esclerodermia, especialmente nas extremidades, catarata, calcificação subcutânea, arteriosclerose prematura, diabetes mellitus, e uma fácies de idade precoce. Um pedigree particularmente instrutivo foi relatado por McKusick (1963). O hábito é característico, com baixa estatura, membros esguios e tronco estocado. O nariz é bicudo.

Epstein et al. (1966) estudaram um paciente japonês vivendo em Seattle. Goto et al. (1981) estudaram 42 famílias japonesas contendo 80 pessoas afetadas. A herança autossômica recessiva foi confirmada. A malignidade era freqüente nos pacientes e nas famílias em geral. O HLA não estava ligado. A frequência da síndrome de Werner no Japão foi estimada em cerca de 3 por milhão de pessoas. A origem dos avós dos casos seria de interesse.

Ruprecht (1989) relatou que em 10 de 18 olhos de 9 pacientes com síndrome de Werner, a cirurgia da catarata foi complicada pela deiscência da ferida e suas conseqüências. Além disso, a descompensação endotelial da córnea ocorreu em 8 olhos. Em vista do reduzido potencial de crescimento dos fibroblastos, ele sugeriu pequenas incisões cirúrgicas e outras modificações dos procedimentos habituais da cirurgia de catarata, incluindo o não uso local ou sistêmico da cortisona.

Martin (1997) fez uma revisão cuidadosa da questão se a mutação de Werner é um reflexo de boa-fé dos mecanismos de “envelhecimento normal”.

Mohaghegh e Hickson (2001) revisaram as deficiências de DNA helicase associadas com a predisposição ao câncer e distúrbios de envelhecimento precoce.

Instabilidade cromossómica na síndrome de Werner

‘Mosaicismo de translocação variegada’ foi a designação proposta por W. W. Nichols (Hoehn et al.., 1975) para um fenómeno que ele e outros observaram em células de doentes com síndrome de Werner: as linhas de fibroblastos cutâneos eram geralmente compostas por um ou vários clones, cada um marcado por uma translocação distinta, aparentemente equilibrada. Salk (1982) descobriu que células somáticas de pacientes com síndrome de Werner revelam uma propensão para desenvolver aberrações cromossômicas, incluindo translocações, inversões e deleções. Em linhas de fibroblastos e linfoblastos linfóides feitos de linfócitos B circulantes em 2 irmãos nascidos de pais primogênitos, Schonberg et al. (1984) demonstraram um mosaicismo de translocação variegado, bem como a duração de vida abreviada característica das linhas celulares destes pacientes.

Em estudos com clastogênios, Gebhart et al. (1988) concluíram que as células da síndrome de Werner demonstram algumas diferenças bioquímicas que as distinguem de outras síndromes clássicas de instabilidade cromossômica.

Fukuchi et al. (1989) demonstraram aumento da frequência de deleções cromossômicas nas linhas celulares de pacientes com WRN. Scappaticci et al. (1990) encontraram múltiplas anormalidades cromossômicas numéricas e estruturais em linfócitos cultivados de 4 pacientes com síndrome de Werner; várias das alterações foram clonais.

Fukuchi et al. (1990) encontraram uma frequência média 8 vezes maior de 6 linfócitos resistentes a tioguanina em pacientes com síndrome de Werner em comparação com controles normais, sugerindo que houve aumento de rearranjos cromossômicos espontâneos e deleções nas células WRN consistentes com uma instabilidade genômica humana ou síndrome ‘mutante’. Monnat et al. (1992) determinaram as seqüências da região de junção das deleções no gene HPRT (308000) dos fibroblastos resistentes à tioguanina da síndrome de Werner. Dado o potencial de recombinação homóloga entre cópias de sequências repetidas de DNA que constituem aproximadamente um terço do gene humano HPRT, eles ficaram surpresos ao descobrir que todas as deleções foram geradas por recombinação não homóloga de duplex de DNA doador que compartilham pouca identidade de sequência nucleotídica. Nenhuma diferença na estrutura ou complexidade foi observada entre as deleções isoladas dos fibroblastos da síndrome de Werner ou das células de leucemia mielóide. Isto sugeriu a Monnat et al. (1992) que o mutador de deleção da síndrome de Werner utiliza vias de deleção mutagênicas semelhantes ou idênticas àquelas utilizadas em outras células somáticas humanas.

Ogburn et al. (1997) descobriram que linfócitos B imortalizados de indivíduos com síndrome de Werner eram hipersensíveis a 4-nitro-quinolina-1-óxido (4NQO), apoiando trabalhos anteriores sobre linfócitos T. Eles também mostraram que linhas de células B de portadores heterozigóticos clinicamente normais, com aproximadamente 50% de atividade residual de helicópteros, exibiam sensibilidades intermediárias a este agente genotóxico. Como a prevalência de portadores é de 1 em 150 a 1 em 200, Ogburn et al. (1997) sugeriram que um fenótipo deletério associado a um estado portador poderia ter potencial preocupação com a saúde pública. Moser et al. (2000) utilizaram o ensaio de mutação de células somáticas da glicoforina A (GPA) (Jensen e Bigbee, 1996) para analisar a instabilidade genética in vivo em pacientes WRN e heterozigotos. As frequências das variantes de GPA foram determinadas para 11 pacientes e 10 membros da família heterozigotos que, coletivamente, portaram 10 mutações diferentes de WRN. Um aumento na freqüência de variantes foi fortemente dependente da idade em pacientes com WRN. As variantes de perda de alelo também foram significativamente elevadas em membros da família heterozigotos, fornecendo assim a primeira evidência de instabilidade genética in vivo em portadores heterozigotos em uma síndrome de instabilidade genética autossômica recessiva.

Prince et al. (1999) mostraram que as linhas de fibroblastos da síndrome de Werner são anormalmente sensíveis ao agente danificador do DNA 4NQO, embora não à radiação gama ou ao peróxido de hidrogênio. A fusão das linhas de fibroblastos de controle de WRN sensíveis ao 4NQO e resistentes ao 4NQO geraram híbridos de células proliferantes que expressavam a proteína WRN e eram resistentes ao 4NQO. Estes resultados estabeleceram a natureza recessiva da sensibilidade do 4NQO nas linhas de células WRN e forneceram um ensaio celular para a função da proteína WRN.

Crabbe et al. (2007) demonstraram que a perda telômera associada à replicação foi responsável pelas fusões cromossômicas encontradas nos fibroblastos da síndrome de Werner. Usando análise de metáfase, os autores mostraram que o alongamento de telômeros por telomerase (TERT; 187270) reduziu significativamente o aparecimento de novas aberrações cromossômicas em células sem o helicóptero WRN, semelhante à complementação de células da síndrome de Werner com o helicóptero WRN. Crabbe et al. (2007) propuseram um mecanismo no qual a falta de atividade da helicase WRN resulta na perda dramática de telômeros de cromatídeos irmãos individuais, causando um dano no DNA e uma resposta de reparo que leva à quebra de ciclos de fusão cromossômica e instabilidade genômica. Os resultados sugerem que a instabilidade do genoma nas células da síndrome de Werner, que pode levar ao câncer, depende diretamente da disfunção dos telômeros.

Bauer et al. (1986) descobriram que fibroblastos de um paciente com síndrome de Werner tiveram uma resposta mitogénica acentuadamente atenuada ao factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF; ver 190040) e ao factor de crescimento de fibroblastos (FGF; ver 131220) apesar da ligação e receptores do factor de crescimento celular normal. Os achados sugerem que um defeito nas vias mediadas pelo fator de crescimento pode contribuir para o fenótipo WRN.

A esperança de vida finita das células humanas replicadas in vitro, o fenómeno Hayflick (Hayflick, 1965), deve-se à perda estocástica da capacidade de replicação numa fracção continuamente crescente de células recém-nascidas em cada geração. Os fibroblastos humanos normais atingem aproximadamente 60 duplicações populacionais em cultura, enquanto as células da síndrome de Werner geralmente atingem apenas cerca de 20 duplicações populacionais. Existem 2 explicações cinéticas alternativas para a diminuição da esperança de vida das células da síndrome de Werner. Primeiro, a fração inicial das células cíclicas em um explante fresco pode ser aproximadamente a mesma que em um explante derivado de um indivíduo normal, mas a taxa de perda da capacidade reprodutiva pode ser muito maior nas células da síndrome de Werner. Em segundo lugar, quando recém-explantadas, as células da síndrome de Werner podem conter uma fração muito menor de células cíclicas, que perdem sua capacidade reprodutiva a uma taxa normal. Naturalmente, uma combinação dos 2 mecanismos é possível. Para distinguir entre as 2 hipóteses principais, Faragher et al. (1993) estudaram células de um heterozigoto obrigatório, determinando a fração de células na fase S durante toda a vida útil das culturas. Eles descobriram que as células nestas culturas geralmente saíam, aparentemente irreversivelmente, do ciclo celular a um ritmo mais rápido do que as células normais, embora na maior parte das vezes tenham começado com uma boa capacidade de replicação. Eles propuseram que o gene da síndrome de Werner é um gene de “contagem” que controla o número de vezes que as células humanas são capazes de se dividir antes da diferenciação terminal. Thweatt e Goldstein (1993) chegaram a uma hipótese semelhante. Eles apontaram que várias sequências genéticas superexpressas isoladas de uma biblioteca de cDNA fibroblastos da síndrome de Werner possuíam a capacidade de inibir a síntese de DNA e interromper muitos processos bioquímicos normais. Como uma constelação similar de genes é superexpressa em fibroblastos senescentes normais, os achados sugeriram uma via genética molecular comum para a replicativa da senescência nos 2 tipos de células. Thweatt e Goldstein (1993) propuseram que o defeito primário no WRN é uma mutação em um gene para uma proteína repressora trans-actante que reduz sua afinidade de ligação para regiões reguladoras compartilhadas de vários genes, incluindo aqueles que codificam inibidores de síntese de DNA. O gene repressor da WRN mutante desencadeia uma sequência de expressão prematura de inibidores da síntese de DNA e outros genes, com a resultante inibição da síntese de DNA e senescência celular precoce, eventos que ocorrem muito mais tarde nas células normais.

Matsumoto et al. (1997) apresentaram evidências de que a helicase que é defeituosa na síndrome de Werner está faltando o sinal de localização nuclear (NLS) e que isto leva a uma importação nuclear prejudicada como um fator contribuinte importante na patologia molecular do distúrbio. O achado ajudou a explicar o enigma de que a maioria dos pacientes com síndrome de Werner tem fenótipos clínicos semelhantes, não importa quão diferentes sejam suas mutações. O papel que a helicase da síndrome de Werner desempenha no núcleo na prevenção do envelhecimento prematuro ainda não foi esclarecido.

Wyllie et al. (2000) mostraram que a expressão forçada da telomerase (187270) nos fibroblastos da síndrome de Werner conferia vida celular estendida e provável imortalidade. A atividade da telomerase e extensão telomérica foi suficiente para prevenir a senescência prematura das culturas de fibroblastos da síndrome de Werner. Os achados sugerem que uma consequência do defeito da síndrome de Werner é uma aceleração da senescência normal da replicação do telômero, e sugerem um caminho para a intervenção terapêutica nesta síndrome do progeroide humano.

Krejci et al. (2003) esclareceram o papel da Srs2 na modulação da recombinação, purificando seu produto codificado e examinando suas interações com a recombinase RAD51 (179617). Srs2 tem uma atividade robusta de ATPase que depende de DNA de cadeia única e liga o RAD51, mas a adição de uma quantidade catalítica de Srs2 a reações de recombinação mediadas por RAD51 causa uma severa inibição dessas reações. Krejci et al. (2003) mostraram que o Srs2 age desalojando o RAD51 do DNA de cadeia única. Assim, a atenuação da eficiência da recombinação por Srs2 decorre principalmente de sua capacidade de desmontar o filamento pré-sináptico do RAD51 de forma eficiente. Krejci et al. (2003) sugeriram que seus achados têm implicações na base de Bloom (210900) e síndromes de Werner, que são causadas por mutações nas hélicas de DNA e são caracterizadas pelo aumento das freqüências de recombinação e uma predisposição a cancros e envelhecimento acelerado.

Baird et al. (2004) mostraram que a taxa média de encurtamento de telômeros em culturas a granel WRN variou entre a dos fibroblastos normais (99 bp/população dobrando) e 4 vezes a dos normais (355 bp/população dobrando). As taxas de erosão dos telômeros em clones de células WRN foram muito reduzidas em comparação com as culturas a granel, assim como as variâncias das distribuições de comprimento dos telômeros. A falta de heterogeneidade geral de comprimento e as taxas normais de erosão das populações clonais foram consistentes com as simples perdas de aplicação final como o principal contribuinte da erosão telomérica nas células WRN. Os autores propuseram que a dinâmica dos telômeros em nível de célula única nos fibroblastos de WRN não é significativamente diferente da dos fibroblastos normais, e sugeriram que o declínio acelerado da replicação observada nos fibroblastos de WRN pode não resultar da erosão acelerada dos telômeros.

Porque a resistência insulínica na síndrome de Werner pode ser devida à sinalização distal defeituosa do receptor de insulina (147670), Izumino et al. (1997) analisaram os efeitos metabólicos da troglitazona, uma droga antidiabética que sensibiliza a ação da insulina, em 5 pacientes com síndrome de Werner. Cada paciente foi tratado com 400 mg/dia de troglitazona durante 4 semanas e submetido a um teste de tolerância à glicose oral de 75 g (OGTT) e, freqüentemente, a testes de tolerância à glicose iv, freqüentemente amostrados. O tratamento reduziu a área sob a curva da glicose e insulina no OGTT em 26% e 43%, respectivamente. A tolerância à glicose, expressa como a taxa de desaparecimento da glicose, melhorou significativamente (1,36 +/- 0,16 a 1,94 +/- 0,30%/min; P inferior a 0,005). Os autores constataram que a troglitazona melhora a intolerância à glicose mediada pelo aumento da sensibilidade à insulina, bem como a eficácia da glicose, avaliada pela análise mínima, em pacientes com síndrome de Werner.

Num estudo com 21 famílias japonesas originárias de 16 diferentes prefeituras, Goto et al. (1992) fizeram estudos de vinculação de WRN a um grupo de marcadores no cromossomo 8. Pelo menos 3 dos 4 seguintes sinais principais foram necessários para o diagnóstico: hábito e estatura característicos, senescência prematura, alterações cutâneas tipo esclerodermia e anormalidades endócrinas. A primeira sugestão de ligação foi aumento da homozigosidade para anquirina (ANK1; 612641) e D8S87. O locus ANK1 está localizado em 8p11.2. A síndrome de Werner apresentou uma pontuação máxima de 2,89 na teta = 0,058 para a ligação com ANK1. Foi obtido um escore de 9,92 para a ligação da síndrome de Werner com 3 marcadores. Nenhuma ligação foi encontrada com lipoproteína lipase (238600), e outras evidências sugeriram que este locus está mais próximo de 8pter do que o locus da síndrome de Werner. Um local provável para o gene WRN parecia ser 8p12-p11. Schellenberg et al. (1992) confirmaram a designação através do mapeamento da homozigosidade, ou seja, análise de ligação usando indivíduos afetados de casamentos de primeiro ou segundo primo. Com D8S87 foi obtida uma pontuação máxima de 5,58 em uma fração de recombinação de 0,03.

Por estudos de ligação, Thomas et al. (1993) determinaram que o lócus de heregulina (142445) é distal ao WRN e que ANK1 e PLAT (173370) estão nessa ordem no lado centrômero do WRN.

Nakura et al. (1994) estudaram 27 tipos de síndrome de Werner de várias origens étnicas, das quais 26 eram consanguíneas. Em 24 dessas famílias, o sujeito afetado recebeu o diagnóstico de síndrome de Werner definitiva e os sujeitos afetados nos 3 pedigrees restantes receberam o diagnóstico de provável síndrome de Werner. Com a análise da ligação de 2 pontos usando 13 sítios polimórficos curtos repetidos em tandem em 8p, Nakura et al. (1994) descobriram que o locus que produzia um escore máximo de lodus na menor fração de recombinação era D8S339. Escores de lod superiores a 3,0 foram obtidos com este marcador, tanto para famílias japonesas quanto caucasianas. A análise multipontos dos marcadores produziu uma pontuação máxima de lod a uma distância de aproximadamente 0,6 cM de D8S339. Combinados com a análise da homozigosidade em indivíduos de pedigree consanguíneo, os dados indicaram que o locus WRN está entre D8S131 e D8S87, num intervalo de 8,3 cM contendo D8S339.

Yu et al. (1994) utilizaram o desequilíbrio de ligação na tentativa de estreitar a localização do gene WRN. Eles encontraram que D8S339 e 2 polimorfismos no locus glutathione reductase (138300) mostraram fortes evidências estatisticamente significativas de desequilíbrio com WRN na população japonesa, mas não na população caucasiana. Além disso, mostraram que um número limitado de haplótipos está associado à doença em ambas as populações e que estes haplótipos definem grupos de haplótipos aparentemente relacionados que podem identificar até 8 ou 9 mutações independentes de WRN nestas 2 populações.

Ye et al. (1995) usaram o mapeamento da homozigosidade com marcadores derivados de uma biblioteca de microdissecções 8p22-p12 para digitar membros de famílias japonesas com WRN. Um marcador, MS8-134 (D8S1055), mostrou uma pontuação de alojamento de mais de 20 no theta = 0,00.

Yu et al. (1996) identificaram 4 mutações no gene WRN em pacientes com síndrome de Werner. Duas das mutações (604611.0003 e 604611.0004) foram mutações de função emenda, sendo o resultado previsto a exclusão de exons do RNA do mensageiro final. Uma dessas mutações (604611.0004), que resultou em um “framehift” e uma proteína truncada prevista, foi encontrada no estado homozigoto em 60% dos pacientes japoneses com síndrome de Werner examinados. As outras 2 mutações foram mutações sem sentido (604611.0001 e 604611.0002). A identificação de uma helicase putativa mutante como produto genético do gene WRN sugeriu a Yu et al. (1996) que o metabolismo do DNA defeituoso está envolvido em um complexo processo de envelhecimento em pacientes com síndrome de Werner.

Oshima et al. (1996) relataram 9 novas mutações do WRN em 10 pacientes com síndrome de Werner, incluindo 4 pacientes japoneses e 6 pacientes caucasianos. Estas mutações foram localizadas em diferentes locais da região codificadora. Oshima et al. (1996) observaram que todas as mutações WRN encontradas até o momento ou criam um códon de parada ou causam mudanças de estrutura que levam a terminações prematuras. Observaram que a proteína WRN é parcialmente homóloga às helicases RecQ e que contém 7 motivos de helicópteros, 2 dos quais foram encontrados em todas as proteínas de ligação ATP. Oshima et al. (1996) revisaram brevemente as funções das hélicas e relataram que as hélicas de DNA foram implicadas em vários processos moleculares, incluindo o desenrolamento do DNA durante a replicação, a reparação do DNA e a segregação cromossômica precisa.

Goto et al. (1997) estudaram as mutações do gene da helicase previamente descritas por Yu et al. (1996) em 89 pacientes japoneses com síndrome de Werner. Trinta e cinco (39,3%) eram homozigotos para a mutação 4 (604611.0004); 1 (1,1%) era homozigoto para a mutação 1 (604611.0001); 6 (6,7%) eram positivos para ambas as mutações 1 e 4; 1 era homozigoto para uma nova mutação, que eles designaram como mutação 5 (604611.0005); 13 (14,6%) tiveram uma única cópia da mutação 4; 3 (3,4%) tiveram uma única cópia da mutação 1; e as 30 (33,8%) restantes foram negativas para todas as 5 mutações. Dos 178 cromossomos nos 89 pacientes, 89 (50%) carregaram a mutação 4, 11 (6,2%) carregaram a mutação 1, e 2 (1,1%) carregaram a mutação 5. Em 76 cromossomos (42,7%), nenhuma mutação foi identificada.

Yu et al. (1997) pesquisaram indivíduos com síndrome de Werner para mutações e identificaram 5 novas mutações. Quatro dessas novas mutações ou interromperam parcialmente a região do domínio do helicóptero ou resultaram na previsão de produtos protéicos com falta de toda a região do helicóptero. Seus resultados confirmaram que as mutações no gene WRN são responsáveis pela síndrome de Werner. Além disso, a localização das mutações indicou que a presença ou ausência do domínio do helicóptero não influencia o fenótipo da síndrome de Werner, sugerindo que esta síndrome é o resultado da perda completa da função do produto do gene WRN.

Moser et al. (1999) revisaram o espectro das mutações da WRN na síndrome de Werner, a organização e funções potenciais da proteína WRN, e os possíveis mecanismos que ligam a perda da função da WRN com os fenótipos clínicos e celulares da síndrome de Werner.

Monnat (1999) citou resultados de seu próprio laboratório e do AGENE Research Institute indicando que 80% das mutações de WRN em pacientes japoneses com síndrome de Werner levaram a uma falta de proteína mutante detectável. Assim, muitas e talvez todas as mutações WRN associadas à síndrome de Werner são, provavelmente, alelos nulos equivalentes funcionais. Esses resultados contradizem a sugestão de Ishikawa et al. (1999) de que um espectro diferente de mutações no gene WRN em japonês pode conferir um maior risco de carcinoma da tireóide do tipo papilar ou folicular. Entretanto, a ausência consistente da proteína WRN nas células dos pacientes com síndrome de Werner poderia favorecer e explicar parcialmente o desenvolvimento do carcinoma da tireóide com folículo e anaplásico, ao contrário da histologia, mais papilar.

Usando microanálise cDNA, Kyng et al. (2003) descobriram que fibroblastos de 4 pacientes com síndrome de Werner e fibroblastos de 5 indivíduos controle mais velhos (idade média de 90 anos) mostraram alteração de transcrição de 435 (6,3%) dos 6.192 genes examinados em comparação com células de controles adultos jovens. Dos 435 genes, 91% dos 249 genes com função conhecida apresentaram alterações de transcrição semelhantes tanto em pacientes com síndrome de Werner como em controles de idade normal. As principais categorias funcionais dos genes de função conhecida com transcrição semelhante incluíam o metabolismo do DNA/RNA, o crescimento celular e a resposta ao estresse. Kyng et al. (2003) concluíram que a síndrome de Werner pode ser um bom modelo para o envelhecimento normal e que ambos os processos estão ligados à transcrição alterada.

Thomas et al. (1993) excluíram o gene FGFR1 (136350) como local da mutação na síndrome de Werner.

Em amostras de sangue de pacientes com síndrome de Werner, Sadakane et al. (1994) identificaram grandes inserções ou deleções no gene da DNA polimerase beta (POLB; 174760), que mapeia para 8p12-p11. Uma inserção de 107-bp foi encontrada em 2 pacientes independentes com síndrome de Werner e na mãe portadora de 1 dos pacientes, mas não em uma irmã não afetada ou em uma população saudável. Os autores sugeriram que as mutações no gene POLB podem estar na base do distúrbio. Entretanto, Chang et al. (1994) apresentaram várias linhas de evidência sugerindo que o POLB não é o gene da síndrome de Werner. Os géis de atividade mostraram atividade enzimática normal e mobilidade eletroforética. A análise da sequência nucleotídica de toda a região codificadora falhou em demonstrar mutações, embora tenham sido descobertos erros na sequência publicada para POLB. As análises de polimorfismo de conformação de cadeia única (SSCP) e heterodifusão não revelaram evidências de mutações na região promotora. Um polimorfismo recém-descoberto não revelou homozigosidade por descendência em um paciente consanguíneo. A hibridização in situ da fluorescência colocou o gene POLB centrômero a D8S135 em 8p11.2, além da região dos escores de pico de alojamento para a síndrome de Werner.

Lombard et al. (2000) geraram ratos com uma mutação que eliminou a expressão do termo C do domínio do helicóptero da proteína WRN. Os ratos mutantes nasceram na freqüência mendeliana esperada e não mostraram nenhum sinal histológico evidente de senescência acelerada. Os ratos eram capazes de viver a partir dos 2 anos de idade. As células destes animais não apresentavam elevada susceptibilidade a 2 genotoxinas. No entanto, os fibroblastos mutantes tinham aproximadamente 1 passagem antes dos controles. Importante, os ratos que eram duplamente homozigotos para deficiência de WRN e p53 (191170) mostraram uma taxa de mortalidade aumentada em relação aos animais que eram heterozigotos para deficiência de WRN e homozigotos para p53 nulos. Lombard et al. (2000) consideraram possíveis modelos para a sinergia entre as mutações p53 e WRN para a determinação da expectativa de vida.