FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Darifenacina é um antagonista competitivo do receptor muscarínico. Os receptores muscarínicos desempenham um papel importante em várias funções colinérgicas principais, incluindo contracções do músculo liso da bexiga urinária e estimulação da secreção salivar.
Estudos in vitro usando subtipos de receptores muscarínicos recombinantes humanos mostram que a darifenacina tem maior afinidade para o receptor M3 do que para os outros receptores muscarínicos conhecidos (9 e 12 vezes mais afinidade para M3 em comparação com M1 e M5, respectivamente, e 59 vezes mais afinidade para M3 em comparação com M2 e M4). Os receptores M3 estão envolvidos na contração da bexiga humana e do músculo liso gastrointestinal, na produção de saliva e na função do esfíncter da íris. Efeitos adversos de drogas como boca seca, constipação e visão anormal podem ser mediados através de efeitos sobre os receptores M3 nesses receptores.
Farmacodinâmica
Em três estudos cistométricos realizados em pacientes com contrações involuntárias de detrusores, foi demonstrado um aumento da capacidade vesical através de um aumento do limiar de volume para contrações instáveis e diminuição da frequência de contrações instáveis de detrusores após o tratamento com Enablex. Estas conclusões são consistentes com uma acção antimuscarínica sobre a bexiga.
Electrofisiologia
O efeito de um tratamento de seis dias de 15 mg e 75 mgEnablex no intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo de design de braços paralelos em 179 adultos saudáveis (44% homens, 56% mulheres) com idades entre 18 e 65 anos, com 18% de metabolizadores pobres (PMs) e 82% de metabolizadores extensos (EMs). O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, tanto na pré-dose como no estado de atsteady. A dose de 75 mg de Enablex foi escolhida porque esta alcança exposições semelhantes às observadas no CYP2D6, os metabolizadores pobres administraram a dose altamente recomendada (15 mg) de darifenacina na presença de um potente inibidor de CYP3A4. Nas doses estudadas, Enablex não resultou em intervalo QT/QTcprolongamento em nenhum momento durante o estado estacionário, enquanto que moxifloxacina treatmentresulted em um aumento médio do QTcF basal de cerca de 7,0 msec quando comparado ao placebo. Neste estudo, as doses de darifenacina 15 mg e 75 mg demonstraram alteração da frequência cardíaca ameana de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas ao placebo. Entretanto, nos estudos de eficácia clínica e segurança, a mudança na mediana da FC após tratamento com Enablex não foi diferente do placebo.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral de Enablex a voluntários saudáveis, os picos de concentração plasmática de darifenacina são alcançados aproximadamente sete horas após a dosagem múltipla e as concentrações plasmáticas em estado estacionário são alcançadas até o sexto dia de dosagem. A duração média (DP) do tempo estável de Enablex 7,5 mg e 15 mg de comprimidos de libertação prolongada está representada na Figura 1.
Figure 1 : Média (DP) dos perfis de concentração de plasma de Darifenacina em estado estacionário para Enablex 7.5 mg e 15 mg em Voluntários SaudáveisIncluindo Tanto CYP2D6 EMs quanto PMs*
*Inclui 95 EMs e 6 PMs para 7.5 mg; 104 EMs e 10 PMs para 15 mg.
>Um resumo dos parâmetros da média (desvio padrão, DP) dos parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário do Enablex 7,5 mg e 15 mg de comprimidos de liberação prolongada nos EMs e PMs do CYP2D6 é fornecido na Tabela 3.
Tabela 3: Média (DP) dos parâmetros farmacocinéticos de estado estacionário do Enablex 7.5 mg e 15 mg Prolongado.Tabelas de Lançamento Baseadas em Dados Partilhados por Fenótipo CYP2D6 Previsto
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9,99 | 6,58 | 6,71 | 7,40d |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | |
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante 24h; Cmax = Concentração plasmática máxima observada; Cavg = Concentração plasmática média em estado estacionário; Tmax = Tempo de ocorrência de Cmax; t½ = Meia-vida de eliminação terminal.Em relação ao EM e PM . |
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A biodisponibilidade oral média de Enablex em EMs em estado estacionário é estimada em 15% e 19% para comprimidos de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente.
Efeito do alimento
A administração de Enablex em dose única com alimentos, a AUC de darifenacina não foi afetada, enquanto o Cmax foi aumentado em 22% e o Tmax foi encurtado em 3,3 horas. Não há efeito da farmacocinética de Enablex em doses múltiplas.
Distribuição
Darifenacina está aproximadamente 98% ligada a proteínas plasmáticas (principalmente a alfa-1-ácido-glicoproteína). O volume estável da distribuição (Vss) é estimado em 163 L.
Metabolismo
Darifenacina é extensivamente metabolizado pelo fígado após a dosagem oral.
Metabolismo é mediado pelas enzimas citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes:
- monoidroxilação no anel de diidrobenzofurano;
- abertura do anel de diidrobenzofurano;
- N-dealquilação do nitrogênio pirrolidina.
Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-dealquilação são os principais metabolitos circulantes, mas é pouco provável que contribuam significativamente para o efeito clínico geral dadarifenacina.
Variabilidade em Metabolismo
Um subconjunto de indivíduos (aproximadamente 7% de caucasianos e2% de afro-americanos) são metabolizadores pobres (PMs) de drogas metabolizadas CYP2D6. O metabolismo da darifenacina em PMs será principalmente mediado através do CYP3A4. As proporções de darifenacina (PM versus EM) para a Cmax e AUC, uma vez ao dia em estado estacionário, 15 mg de darifenacina, foram de 1,9 e 1,7, respectivamente.
Excreção
A administração de uma dose oral de 14C-darifenacinsolução para voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioatividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose de darifenacina não foi alterada (3%). A clearance estimada de darifenacina é de 40 L/h para os EMs e 32 L/h para as PMs. A meia-vida de eliminação de darifenacina após a dose crônica é de aproximadamente 13 a 19 horas.
Interações Drogas
Efeitos de outras drogas sobre Darifenacina
O metabolismo da darifenacina é mediado principalmente pelas enzimas citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4. Portanto, indutores de orinibidores de CYP3A4 de qualquer uma dessas enzimas podem alterar a farmacocinética da darifenacina .
CYP3A4 Inibidores: Em um estudo de interação medicamentosa, quando uma dose diária de Enablex de 7,5 mg foi administrada a um indivíduo em estado estável e coadministrado com o potente inibidor cetoconazol CYP3A4 400 mg, o meandarifenacina Cmax aumentou para 11,2 ng/mL para os EMs (n = 10) e 55,4 ng/mL para um indivíduo com PM (n = 1). O AUC médio aumentou para 143 e 939 ng-h/mL para os EMs e para um sujeito PM, respectivamente. Quando uma dose diária de 15 mg de Enablex foi administrada com cetoconazol, a média de darifenacina Cmax aumentou para 67,6 ng/mL e 58,9 ng/mL para EMs (n = 3) e para um sujeito de PM (n = 1), respectivamente. A CUA média aumentou para 1110 e 931 ng-h/mL para os EMs e para um sujeito da PM, respectivamente .
A Cmax média e a CUA de darifenacina após 30 mg de dosagem oncedosa em estado estacionário foram 128% e 95% maiores, respectivamente, na presença de um inibidor moderado de CYP3A4, a eritromicina. A co-administração de offluconazol, um inibidor moderado de CYP3A4 e darifenacina 30 mg uma vez por dia no estado estacionário aumentou a darifenacina Cmax e a AUC em 88% e 84%, respectivamente.
A média de Cmax e AUC de darifenacina após 30 mg oncedaily em estado estacionário foram 42% e 34% maiores, respectivamente, na presença decimetidina, um inibidor da enzima CYP P450 misto.
CYP2D6 Inibidores: A exposição à Darifenacina após 30 mg uma vez ao dia em estado estacionário foi 33% maior na presença do potente inibidor paroxetina CYP2D6 20 mg .
Efeitos da Darifenacina em Outros Medicamentos
Estudos In Vitro: Com base em estudos in vitro humanmicrossomal, não se espera que Enablex iniba concentrações atclinicamente relevantes de CYP1A2 ou CYP2C9.
Estudos in Vivo: O potencial para doses clínicas de Enablex atuarem como inibidores dos substratos de CYP2D6 ou CYP3A4 foi investigado em estudos específicos de interação medicamentosa.
CYP2D6 Substratos: A média de Cmax e AUC daimipramina, um substrato de CYP2D6, foi aumentada em 57% e 70%, respectivamente, na presença de darifenacina em estado estacionário 30 mg uma vez ao dia. A Cmax média e a AUC da desipramina, o metabolito ativo da imipramina, foram aumentadas em 260%.
CYP3A4 Substratos: Darifenacina (30 mg diários)co-administrada com uma dose oral única de midazolam 7,5 mg resultou em um aumento de 17% na exposição a midazolam.
Combinação de Contraceptivos Orais: Darifenacina (10mg três vezes ao dia) não teve efeito sobre a farmacocinética de uma combinação de contraceptivo oral contendo levonorgestrel (0,15 mg) e etinilestradiol(0,03 mg).
Warfarin: Darifenacina não teve efeito significativo no tempo de protrombina quando uma única dose de warfarin 30 mg foi co-administrada retiarifenacina (30 mg diariamente) em estado estacionário .
Digoxina: Darifenacina (30 mg diários) co-administrada com digoxina (0,25 mg) em estado estacionário resultou em um aumento de 16% na exposição à digoxina .
Farmacocinética em populações especiais
Idade: Uma análise farmacocinética da população de dados hospitalares indicou uma tendência para a liberação de darifenacina diminuir com a idade (6% por década em relação a uma mediana de idade de 44 anos). Após a administração deEnablex 15 mg uma vez ao dia, a exposição à darifenacina em estado estacionário foi aproximadamente 12% a 19% maior em voluntários entre 45 e 65 anos de idade, em comparação com voluntários mais jovens entre 18 e 44 anos .
Pediatria: A farmacocinética de Enablex não foi estudada na população pediátrica .
Gênero: Os parâmetros PK foram calculados para 22 homens e 25 mulheres voluntárias saudáveis. Darifenacina Cmax e AUC em estado estacionário foram aproximadamente 57% a 79% e 61% a 73% maiores nas mulheres do que nos homens, respectivamente .
Imparidade renal: Um estudo de indivíduos com diferentes graus de comprometimento renal (clearance de creatinina entre 10 e 136 mL/min) com Enablex 15 mg uma vez ao dia para o estado estacionário demonstrou não haver relação clara entre função renal e clearance de darifenacina .
Imparidade hepática: A farmacocinética de Enablex foi investigada em indivíduos com comprometimento leve (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B)da função hepática, tendo sido administrado Enablex 15 mg uma vez ao dia para o estado estacionário. Após o ajuste para a ligação da proteína plasmática, a exposição à darifenacina não ligada foi estimada em 4,7 vezes mais alta em indivíduos com comprometimento hepático moderado do que em indivíduos com função hepática normal. Os sujeitos com hepaticimetria grave (Child-Pugh C) não foram estudados.
Estudos Clínicos
Passas de liberação prolongada Enablex foram avaliadas para o tratamento de pacientes com bexiga hiperativa com sintomas de urgência, urge incontinência urinária e aumento da frequência urinária em três estudos randomizados, em dose fixa, placebo-controlado, multicêntricos, duplo-cegos, de 12 semanas(Estudos 1, 2 e 3) e um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, dose-titração (Estudo 4). Para elegibilidade no estudo em todos os quatro estudos, os pacientes com sintomas de bexiga hiperactiva durante pelo menos seis meses foram obrigados a demonstrar pelo menos oito micções e pelo menos um episódio de urgência urinária por dia, e pelo menos cinco episódios de incontinência urinária de urgência por semana. A maioria das pacientes era branca (94%) e feminina (84%), com idade média de 58 anos, variando de 19 a 93 anos. Trinta e três por cento das pacientes eram maiores ou iguais a 65 anos de idade. Estas características foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. A estudipopulação incluiu tanto os pacientes ingênuos que não tinham recebido tratamento farmacológico prévio para bexiga hiperativa (60%) como aqueles que tinham (40%).
Tabela 4 mostra os dados de eficácia coletados nos diários de 7 ou 14 dias de eliminação nos três estudos controlados por placebo em dose fixa de 1.059 pacientes tratados com placebo, 7,5 mg ou 15 mg uma vez por dia Enablex durante 12 semanas. Uma diminuição significativa no desfecho primário, mudança em relação à média dos episódios semanais de incontinência urinária de urgência, foi observada em todos os três estudos. Os dados também são mostrados para dois desfechos secundários, mudança da linha de base no número médio de micções por dia (freqüência urinária) e mudança da linha de base no volume médio anulado por micturição.
Quadro 4: Diferença entre Enablex (7.5 mg, 15 mg)e Placebo para a Semana 12 Mudança da linha de base (Estudos 1, 2 e 3)
| Estudo 1 | Estudo 2 | Estudo 3 | |||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | ||
| Não. de pacientes inscritos | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 107 | 109 | 112 | 115 |
| Episódios de incontinência por semana | |||||||||
| Linha de base médica | 16.3 | 17.0 | 16,6 | 14,0 | 17,3 | 1 6,1 | 16,2 | 15,5 | |
| Medial Change from Baseline | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | |
| Diferença Médica para Placebo | -1.5* | -2.1* | – | -2.8* | -4.3* | – | – | -2.4* | – |
| Micturitions per Day | |||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | |
| Medial Change from Baseline | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 |
| Diferença Médica para Placebo | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.7* | – | -0.5 | – | |
| Volume de Urina Passada por Vazio (mL) | |||||||||
| Linha de base médica | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | |
| Median Change from Baseline | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.6 | |
| Diferença Médica para Placebo | 9.1* | 20.7* | – | 9.2 | 16.6* | – | 20.1* | – | |
| *Indica diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo (p menos de 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | |||||||||
Tabela 5 mostra os dados de eficácia do estudo de dosagem em 395 pacientes que receberam inicialmente 7,5 mg de Enablex ou placebo diariamente com a opção de aumentar para 15 mg de Enablex ou placebo diariamente após duas semanas.
Table 5: Diferença entre Enablex (7,5 mg/15 mg) ePlacebo para a semana 12 Mudança da linha de base (Estudo 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | |
| Não. de Pacientes T reated | 268 | 127 |
| Episódios de Incontinência por Semana | ||
| Linha de Base Médica | 16.0 | 14.0 |
| Medial Change from Baseline | -8.2 | -6.0 |
| Diferença média para Placebo | -1.4* | – |
| Mictualizações por dia | ||
| Linha de base média | 9.9 | 10.4 |
| Mediana de mudança da linha de base | -1.9 | -1.0 |
| Mediana de diferença para Placebo | * .8 0. – | – |
| Volume de Urina Passada por Vazio (mL) | ||
| Base Médica | 173.7 | 177.2 |
| Mediana Diferença da Linha de Base | 18,8 | 6,6 |
| Mediana Diferença do Placebo | 13.3 * | – |
| *Indica diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo (p inferior a 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | ||
Como visto nas Figuras 2 a, 2b e 2c, foram observadas reduções no número de episódios de incontinência de urgência por semana nas duas primeiras semanas em pacientes tratados com Enablex 7,5 mg e 15 mg uma vez ao dia, em comparação com placebo. Além disso, esses efeitos foram mantidos ao longo das 12 semanas de tratamento.
Figuras 2a, 2b, 2c. Mudança Mediana da Linha de Base emWeeks 2, 6, 12 para Número de Episódios de Incontinência de Urso por Semana (Estudos 1, 2 e 3)
