Avisos
Incluído como parte da seção PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Toxicidade Fetal
Medoxomil Azilsartan
Edarbyclor pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. Os oligoidramnios resultantes podem estar associados a hipoplasia pulmonar fetal e deformações do esqueleto. Potenciais efeitos adversos neonatais incluem hipoplasia craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez é detectada, descontinue o Edarbyclor o mais rápido possível .
Clorthalidona
Tiazidas atravessam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. Reacções adversas incluem icterícia fetal ou neonatal e trombocitopenia.
Hipotensão em doentes esgotados em volume ou sal
Em doentes com um sistema renina-angiotensina activado, tais como doentes esgotados em volume ou sal (por exemplo, aqueles que estão a ser tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com Edarbyclor. Esses pacientes provavelmente não são bons candidatos para iniciar a terapia com mais de um medicamento; portanto, volume correto antes da administração de Edarbyclor. Se a hipotensão ocorrer, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, administrado uma infusão intravenosa de soro fisiológico normal. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para tratamento posterior, que geralmente pode ser continuado sem dificuldade uma vez que a pressão arterial tenha estabilizado.
Impaired Renal Function
Edarbyclor
Monitor para piora da função renal em pacientes com comprometimento renal. Considere a retenção ou descontinuação do Edarbyclor se o comprometimento renal progressivo tornar-se evidente.
Medoxomil brasileiro
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, mudanças na função renal podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis tratados com Edarbyclor. Em pacientes cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave, estenose da artéria renal ou esgotamento de volume), o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina tem sido associado com oligúria ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal aguda e morte. Resultados similares podem ser antecipados em pacientes tratados com Edarbyclor .
Em estudos de inibidores da ECA em pacientes com estenose renal unilateral ou bilateral, foram relatados aumentos na creatinina sérica ou nitrogênio uréico no sangue. Não tem havido uso de azilsartan medoxomil a longo prazo em pacientes com estenose renal unilateral ou bilateral, mas resultados similares são esperados.
Clorthalidone
Em pacientes com doença renal, a clorthalidone pode precipitar azotemia. Se o comprometimento renal progressivo se tornar evidente, como indicado pelo aumento do nitrogênio uréico no sangue, considere reter ou interromper a terapia diurética.
Diuréticos eletrolíticos do soro
Diuréticos tiazídicos podem causar hiponatremia e hipocalemia. Os medicamentos que inibem o sistema renin angiotensina podem causar hipercalemia. A hipocalemia é uma reação adversa dose-dependente que pode se desenvolver com clortalidona. A co-administração do digitalis pode exacerbar os efeitos adversos da hipocalemia. Monitorar eletrólitos séricos periodicamente.
Edarbyclor atenua a hipocalemia associada à clortalidona-associada. Em pacientes com níveis normais de potássio na linha de base, 1,7% dos pacientes tratados com Edarbyclor, 0,9% dos pacientes tratados com medoxomil azilsartan e 13,4% dos pacientes tratados com clortalidona mudaram para valores baixos de potássio (menos de 3.4 mmol/L).
Hiperuricemia
Clorftalidona
Hiperuricemia pode ocorrer ou a gota franca pode ser precipitada em certos pacientes que recebem clorftalidona ou outros diuréticos de tiazida.
Informação de Aconselhamento a Pacientes
Veja a rotulagem de pacientes aprovada pelo FDA (PATIENT INFORMATION).
Diga às pacientes que se falharem uma dose, devem tomá-la mais tarde no mesmo dia, mas não a duplique no dia seguinte.
Gravidez
Diga às pacientes do sexo feminino com potencial de procriação sobre as consequências da exposição ao Edarbyclor durante a gravidez. Discuta as opções de tratamento com as mulheres que planejam engravidar. Diga às pacientes para relatar gravidezes aos seus médicos o mais rápido possível.
Hipotensão Sintomática
Aconselhe as pacientes a relatar a tontura. Aconselhe as pacientes, caso ocorra síncope, que alguém chame o médico ou procure atendimento médico, e que descontinue o Edarbyclor.
Informe as pacientes que a desidratação por transpiração excessiva, vômitos ou diarréia podem levar a uma queda excessiva na pressão arterial. Informe os pacientes para consultar seu provedor de saúde caso esses sintomas ocorram.
Toxicologia não-clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou fertilidade com a combinação de azilsartan medoxomil e clortalidona ou apenas com clortalidona. Entretanto, estes estudos foram conduzidos para o azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II.
Azilsartan Medoxomil
Carcinogênese
Azilsartan medoxomil não foi carcinogênico quando avaliado em estudos transgênicos de 26 semanas (Tg.rasH2) em camundongos e ratos de 2 anos. As doses mais altas testadas (450 mg de azilsartan medoxomil/kg/dia em camundongos e 600 mg de azilsartan medoxomil/kg/dia em ratos) produziram exposições ao azilsartan que são 12 (ratos) e 27 (ratos) vezes a exposição média ao azilsartan em humanos, dada a dose humana máxima recomendada (MRHD, 80 mg de azilsartan medoxomil/dia). O M-II não foi carcinogênico quando avaliado em estudos com 26 semanas de Tg.rasH2 em camundongos e ratos de 2 anos. As doses mais altas testadas (aproximadamente 8000 mg M-II/kg/dia (homens) e 11.000 mg M-II/kg/dia (mulheres) em ratos e 1000 mg M-II/kg/dia (homens) e até 3000 mg M-II/kg/dia (mulheres) em ratos) produziram exposições que são, em média, cerca de 30 (ratos) e 7 (ratos) vezes a exposição média ao M-II em humanos no MRHD.
Mutagênese
Chlorthalidone não demonstrou potencial para efeitos mutagênicos em concentrações não citotóxicas e é considerado não apresentar risco mutagênico para humanos.
Medoxomil brasileiro, azilsartan, e M-II foram positivos para aberrações estruturais no ensaio citogênico do pulmão chinês Hamster Lung Cytogenic Assay. Neste ensaio, foram observadas aberrações cromossômicas estruturais com o prodrug, azilsartan medoxomil, sem ativação metabólica. A meação ativa, azilsartan, também foi positiva neste ensaio, tanto com quanto sem ativação metabólica. O principal metabolito humano, M-II, também foi positivo neste ensaio durante um ensaio de 24 horas sem ativação metabólica.
Medoxomil brasileiro, azilsartan e M-II foram desprovidos de potencial genotóxico no ensaio de mutação reversa de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o ensaio de mutação in vitro do ovário chinês do Hamster, o ensaio de mutação in vitro do linfoma do rato (tk), o ensaio ex vivo de síntese não programada de ADN, e o ensaio in vivo do micronúcleo da medula óssea do rato e/ou do rato.
Impairment Of Fertility
Chlorthalidone na dosagem de 100 mg/kg não teve efeito sobre a fertilidade em ratos. Não houve efeito do azilsartan medoxomil na fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 1000 mg de azilsartan medoxomil/kg/dia . A fertilidade de ratos também não foi afetada em doses de até 3000 mg M-II/kg/dia.
Utilizar em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Edarbyclor pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal (ver Considerações Clínicas). A maioria dos estudos epidemiológicos examinando anormalidades fetais após exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu os medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina de outros anti-hipertensivos.
Quando a gravidez é detectada, descontinue o Edarbyclor o mais rápido possível.
O risco de fundo estimado de defeitos de nascença maiores e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm um risco de defeito de nascença, perda, ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações Clínicas
Risco Maternal E/Or Embrião/Fetal Associado à Doença
Hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações no parto (por exemplo necessidade de cesárea e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal de restrição do crescimento intra-uterino e de morte intra-uterina. Mulheres grávidas com hipertensão devem ser cuidadosamente monitoradas e tratadas de acordo.
Reações adversas fetais/neonatais
Oligoidrâmnios em gestantes que usam drogas que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres podem resultar no seguinte: redução da função renal fetal levando à anúria e insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia craniana, hipotensão e morte.
Realizar exames de ultra-som seriados para avaliar o ambiente intra-amniótico. Os exames fetais podem ser apropriados, com base na semana de gravidez. Pacientes e médicos devem estar cientes, entretanto, que os oligoidrâmnios podem não aparecer até após o feto ter sofrido lesão irreversível. Observar de perto bebês com histórico de exposição in utero ao Edarbyclor para hipotensão, oligúria e hipercalemia. Em recém-nascidos com histórico de exposição in utero ao Edarbyclor, caso ocorra oligúria ou hipotensão, suporte a pressão arterial e perfusão renal. Transfusões de troca ou diálise podem ser necessárias como meio de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal desordenada.
Clorthalidona
Tiazidas atravessam a placenta, e o uso de tiazidas durante a gravidez está associado com risco de icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e possíveis outras reações adversas que ocorreram em adultos.
Dados
Dados Animais
Edarbyclor
Os perfis de segurança da monoterapia com medoxomil e clortalidona de azilsartan foram estabelecidos individualmente. Para caracterizar o perfil toxicológico para Edarbyclor, foi realizado um estudo de toxicidade por dose repetida de 13 semanas em ratos. Os resultados deste estudo indicaram que a administração combinada de azilsartan medoxomil, M-II e clortalidona resultou em maior exposição à clortalidona. A toxicidade mediada farmacologicamente, incluindo a supressão do ganho de peso corporal e diminuição do consumo de alimentos em ratos machos, e o aumento do nitrogênio uréico no sangue em ambos os sexos, foi aumentada pela coadministração de azilsartan medoxomil, M-II, e clortalidona. Com exceção desses achados, não houve efeitos toxicologicamente sinérgicos neste estudo.
Em um estudo de desenvolvimento embrionáriofetal em ratos, não houve teratogenicidade ou aumento na mortalidade fetal nas ninhadas de mães que receberam azilsartan medoxomil, M-II e clortalidona concomitantemente em doses tóxicas maternas.
Medoxomil do brasilsartan
Toxicologia Reprodutiva
Em estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal em ratos, efeitos adversos na viabilidade de pupilas, erupção retardada dos incisivos e dilatação da pelve renal junto com hidronefrose foram observados quando o medoxomil do brasilsartan foi administrado a ratos grávidas e lactantes a 1,2 vezes o MRHD em uma base mg/m². Estudos de toxicidade reprodutiva indicaram que o azilsartan medoxomil não era teratogênico quando administrado em doses orais de até 1000 mg de azilsartan medoxomil/kg/dia a ratos grávidos (122 vezes o MRHD em base mg/m²) ou até 50 mg de azilsartan medoxomil/kg/dia a coelhos grávidos (12 vezes o MRHD em base mg/m²). M-II também não foi teratogênico em ratos ou coelhos em doses de até 3000 mg de MII/kg/dia. Azilsartan cruzou a placenta e foi encontrado nos fetos de ratos grávidos e foi excretado no leite de ratos lactantes.
Chlorthalidone
Toxicologia reprodutiva: Estudos de reprodução foram realizados no rato e no coelho em doses até 420 vezes superiores à dose humana e não revelaram evidências de danos ao feto. Tiazidas atravessam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical.
Lactação
Resumo do risco
Existem poucas informações sobre a presença de azilsartan no leite humano, os efeitos no lactente amamentado, ou os efeitos na produção de leite. O azilsartan está presente no leite de rato. Diuréticos semelhantes ao tiazido como a clortalidona são excretados no leite humano. Devido ao potencial de efeitos adversos sobre o lactente, aconselhe a mulher lactante que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Edarbyclor.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia do Edarbyclor em pacientes pediátricos menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Edarbyclor
Não é necessário ajuste de dose com Edarbyclor em pacientes idosos. Do total de pacientes em estudos clínicos com Edarbyclor, 24% eram idosos (65 anos de idade ou mais); 5,7% tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas não se pode descartar maior sensibilidade de alguns indivíduos mais idosos .
Imparidade renal
Edarbyclor
Segurança e eficácia do Edarbyclor em pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) não foram estabelecidas. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal leve (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) ou moderado (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²).
Clorftalidona
Clorftalidona pode precipitar azotemia.
Imparidade hepática
Medoxomil Brasilsartan
Não é necessário ajuste de dose para indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada. O Azilsartan medoxomil não foi estudado em pacientes com grave comprometimento hepático.
Clorthalidona
As alterações menores do equilíbrio hídrico e eletrolítico podem precipitar coma hepático em pacientes com função hepática comprometida ou doença hepática progressiva.