Determinantes da contratilidade

Este capítulo é relevante para a Seção G2(ii) do Plano de Estudos Primário do CICM de 2017, que pede ao candidato ao exame para “definir os componentes e determinantes do débito cardíaco”. Especificamente, este capítulo focaliza a contratilidade cardíaca, o elemento esquecido e ignorado. Ao contrário da pós-carga e pré-carga, a contractilidade só surgiu uma vez nos exames, e isso foi na Questão 4 do segundo trabalho de 2012. “Descreva brevemente o dP/dT, a relação volume sistólico final (ESPV) e a fração de ejeção (FE)”, eles perguntaram. E “definir contratilidade miocárdica”.

A taxa de aprovação foi de 13,6%.

Sem descer ao nível mais baixo do discurso, após uma breve pausa e algumas respirações profundas, o autor foi capaz de reconhecer calmamente que, embora não haja uma maneira justa de testar o conhecimento do estagiário sobre uma definição que não existe, ainda é provavelmente sensato determinar se ele entende os conceitos vizinhos o suficiente para recombiná-los durante uma breve pergunta de resposta. Isso funciona como uma espécie de teste de QI, equivalente a um exercício de rotação mental. Se você pode sintetizar uma definição passível de ser transposta ao longo desse curto período de tempo, você deve ter algum conhecimento substancial de fisiologia de fundo, e o tipo de chutspah confiante e de pensamento rápido que seria valioso no chão da UTI.

Em resumo:

Existem poucos bons recursos para ajudar o leitor através deste tópico problemático. Muir & Hamlin (2020) apresenta uma excelente visão aérea dos principais problemas enfrentados por qualquer pessoa que esteja tentando definir e quantificar a contratilidade cardíaca. Para o autor, isto teve valor pelo mesmo mecanismo que visitar um grupo de apoio, na medida em que normalizou os sentimentos de frustração e confusão como uma reacção natural ao assunto. Estamos todos aqui pela mesma razão, os outros autores parecem dizer.

Definição de contratilidade

Indeterminada pela falta de consenso científico sobre o assunto, os examinadores parecem dar sua própria definição de contratilidade nas notas surpreendentemente abrangentes da Questão 4 do segundo trabalho de 2012:

“Contratilidade representa o desempenho do coração em uma determinada pré e pós-carga. É
a alteração da força isométrica de pico (pressão isovolúmica) a um dado comprimento inicial de fibra (fim
volume diastólico)”

Esta definição tem a sua origem em Berna & Levy (p. 250 da 4ª edição), no sentido de que foi plagiada a partir daí literalmente:

“Contratilidade representa o desempenho do coração a uma dada pré e pós-carga e a uma frequência cardíaca constante. A contratilidade pode ser determinada experimentalmente como a alteração da força isométrica de pico (pressão isovolúmica) a um dado comprimento inicial de fibra (volume diastólico final)”

E você sabe que esta é uma definição oficial porque no livro original aparece em capas brilhantes. Embora Berna & Levy não esteja na Lista Oficial de Leitura do CICM Parte Um, a entrada de contratilidade em Pappano & Weir (p.78 da 10ª edição) é idêntica, uma cópia e cola directa. Portanto, ou esta definição é particularmente boa, ou os editores são particularmente preguiçosos. Em ambos os casos, parece que os estagiários precisam memorizar esta definição específica para o primário.

Como com tudo mais na dimensão infernal da fisiologia do débito cardíaco, a contratilidade tem várias outras definições, nenhuma das quais é claramente superior uma à outra. Vincent & Hall (2012) nos dá isto:

“Contratilidade cardíaca pode ser definida como a tensão desenvolvida e a velocidade de encurtamento (ou seja, a “força” da contração) das fibras miocárdicas em uma determinada pré e pós-carga. Representa uma capacidade única e intrínseca do músculo cardíaco de gerar uma força que é independente de qualquer carga ou alongamento aplicado”

Atordoado pela falta de progresso nesta área nos últimos duzentos anos, Muir & Hamlin (2020) recuou para a etimologia:

“Literalmente definido o termo contrato infere que algo se tornou menor, encolhido ou encurtado. A adição do sufixo “ility” implica a qualidade deste processo”

Cardiovascular Hemodynamics de Anvaruddin et al (2013), numa excelente variante da questão, em vez disso decidiram definir contractilidade em termos do que não é:

“Contratilidade descreve outros fatores além da freqüência cardíaca, pré-carga e pós-carga que são responsáveis por alterações no desempenho do miocárdio”

Esta definição também aparece na Parte Um, que a coloca no próximo pedestal mais alto logo abaixo da definição dos examinadores do CICM. De qualquer forma, pode-se claramente continuar com esta sarcástica autópsia de livros didáticos para mais alguns parágrafos, mas a crescente pilha de definições manchadas não traria mais satisfação ao autor, e certamente nenhuma compreensão adicional para o leitor. Além de comprometer a definição dos examinadores do CICM com a memória, nenhuma recomendação útil pode ser feita.

Determinantes de contratilidade

Após o arrastar da literatura, ficou claro que Penefsky (1994) é o recurso mais útil sobre este assunto, já que todos os parâmetros que afetam o pós-carga são dispostos em um padrão lógico pelo autor. Um esforço claro é feito para produzir algum tipo de união conceitual entre os fatores macroscópicos que influenciam o desempenho do sistema cardiovascular como um todo e os fatores microscópicos que influenciam o desempenho das preparações celulares.

Propriedades do sistema cardiovascular que afetam a contratilidade são:

• Pré-carga
• Pós-carga
• Taxa auditiva

Fatores bioquímicos e celulares que afetam a contratilidade são:

• Concentração de cálcio
  • Catecolaminas e o sistema nervoso autônomo
  • Disponibilidade de ATP (ex. isquemia)
  • Cálcio extracelular
• Temperatura

Efeitos da pré-carga sobre a contratilidade

A pré-carga é um determinante importante da contração. O grau de estiramento do sarcômero no final da diástole é um fator importante na determinação da força de contração, como podemos lembrar da relação Frank-Starling. Quanto mais volume, maior a força de contração, até que além de um certo ponto o estiramento dos sarcômeros se torna muito

Mas essa é a força de contração. E quanto à contratilidade, a “qualidade deste processo” de contração? Isso também muda, em um padrão previsível. A carga de volume (um bolus fluido de cerca de 250-600ml de Hartmann) aumentou a contratilidade dos ventrículos caninos em um estudo de Mahler et al (1975) em cerca de 11% (foi medida pelo dP/dT, que é discutido mais tarde).

No entanto, esse não é o elemento mais interessante ou de pontuação de exame. Alterações na contratilidade alteram a relação entre a pressão ventricular e o volume ventricular. E neste ponto somos obrigados a discutir as alças pressão-volume de VE.

A alça pressão-volume como dispositivo narrativo

Para a explicação da relação entre contratilidade e pré-carga, o uso de alças pressão-volume é inevitável por algumas das afirmações feitas por examinadores universitários. Eles começaram com algo bastante sem compromisso como “um diagrama de um loop de volume de pressão é muito útil ao descrever o ESPV”, mas terminaram com um aviso agressivo de que “a ausência de um diagrama (corretamente rotulado e escalonado) foi uma fraqueza em muitas respostas”. Em resumo, você precisa claramente deste diagrama para que sua resposta tenha uma pontuação alta. Quando está correctamente etiquetado e escalonado, o laço de pressão-volume de VLV parece-se um pouco com isto:

Sem antecipar o conteúdo de todo o capítulo do laço PV, a discussão dos laços PV aqui focará principalmente no seu uso para descrever a contratilidade, e em particular as suas alterações com pré e pós-carga.

Relação pressão-volume sistólica final (ESPVR)

O uso específico da alça PV na discussão da contratilidade cardíaca é com o propósito de descrever a alteração na pressão sistólica final com aumento do volume diastólico final. Esta relação, abreviada como ESPVR, descreve a pressão sistólica final máxima que pode ser alcançada com aquele volume.

Como é que este factor entra em contractilidade? Bem:

>

• As vezes que se aumenta a pré-carga (aqui representada pelo volume diastólico final), a pressão arterial aumenta.
• Bem a pressão arterial sistólica e o aumento da pressão diastólica.
• Assim, a válvula aórtica fecha a uma pressão mais alta
• Esta pressão mais alta no final da sístole significa que o volume sistólico final também é maior
• Assim, o ponto de pressão e volume sistólico final (e o resto da alça) é deslocado para a direita

Assim, se você fosse plotar a alça várias vezes em diferentes condições de volume diastólico final, o ponto de pressão e volume sistólico final migraria para nordeste:

A relação destes pontos de pressão-volume sistólico final pode ser traçada como uma linha, que é a relação pressão-volume sistólico final (ESPVR):

So…. boa história, mas novamente, como isso se integra em uma discussão de contratilidade?

Assim:

Quanto mais “contrátil” o ventrículo, maior a mudança de pressão a partir de um determinado nível de pré-carga. Ergo, a inclinação da linha ESPVR descreve a contratilidade, ou pelo menos como a contratilidade afeta a resposta às mudanças no volume do VE.

Um leitor bem familiarizado com as tradições da Deranged Physiology estará nesta fase se perguntando quando o autor tentará apoiar esta teoria dragando os resultados experimentais de alguma abominável vivissecção. Então, aqui está um registro de loops de pressão-volume em diferentes volumes ventriculares de Kass et al (1986), que capturaram esses dados dos ventrículos de cães. Um conjunto demonstra os efeitos do bloqueio autonômico (com cloreto de hexametônio), e o outro demonstra os efeitos da dobutamina.

Então, ESPVR parece ser uma boa medida substituta da contratilidade. No entanto, não é perfeita:

• A inclinação da ESPVR diminui progressivamente à medida que o tamanho ventricular aumenta sem que esta mudança indique necessariamente uma mudança na contratilidade (Nakano et al, 1990)
• Medida in-vivo directa disto é frustrada pelo facto de que, Durante o desafio da pré-carga, em resposta ao aumento do débito cardíaco, barorreceptores e receptores de estiramento diminuiriam a freqüência cardíaca e, portanto, a contratilidade, obscurecendo a verdadeira relação

O curso, a ESPVR não é a única forma de representar a contratilidade. Uma infinidade de outros métodos é possível pela falta de uma definição consensual. Isto segue muito bem em…

Medidas de contractilidade

Sim, há várias. As mais comuns são:

• ESPVR, como discutido acima; a relação da contratilidade com o efeito da pré-carga sobre a pressão sistólica final do VE.
• Fração de ejeção, a relação do volume do AVC com o volume diastólico final expressa em porcentagem. É basicamente SV/EDV ×100,
• Tensão miocárdica (Abraham & Nishimura, 2001)
• Velocidade média de encurtamento de fibra (Vcfc; Karliner et al, 1971)
• dP/dT, a taxa máxima de variação da pressão do VE, que é o tópico do título seguinte:

dP/dT como medida de contratilidade

O dP/dT (ou ΔP/ΔT) é uma alteração na pressão por unidade de tempo. Especificamente, neste ajuste, é a taxa máxima de variação da pressão ventricular esquerda durante a contração isovolumétrica:

>

Isto não é mau, no que diz respeito às medidas de contratilidade. Um ventrículo mais “contrátil” deve contrair melhor (mais duro, mais rápido, mais forte) e este parâmetro irá refletir que em uma contração isovolumétrica mais curta, ou uma pressão mais alta alcançada durante o mesmo período de tempo. Idem, o ventrículo débil e inútil levará mais tempo para alcançar uma pressão mais baixa, assim vai:

Obviamente, a contratilidade não é tão simples, e este parâmetro tem seus inconvenientes. Empréstimo de Mason (1969):

• dP/dT é afetado por alterações da pressão diastólica arterial, ou seja, uma pressão diastólica elevada resulta em um aumento do pico dP/dT.
• dP/dT é dependente da frequência cardíaca, o que significa que é impossível avaliar os efeitos de uma inotrópica se esta também tiver efeitos cronotrópicos.

Assim, o dP/dT é influenciado por alguns parâmetros hemodinâmicos importantes, que são difíceis de controlar. Está longe de ser perfeito, e provavelmente a coisa mais gentil que se pode dizer sobre ele é que ele “mudanças no dp/dt máximo podem e freqüentemente refletem mudanças na contratilidade miocárdica” (Wallace et al, 1963).

Na resposta à questão 4 do segundo trabalho de 2012, os examinadores mencionaram que este parâmetro é pré-carga dependente e pós-carga independente. De onde vem esta asserção? Bem, parece ser um resultado lógico do uso da contração isovolumétrica como o período dT. Considere: a maioria das definições de pós-carga envolve pressão aórtica em algum grau ou outro (ou, eles afirmam que pós-carga é pressão aórtica). Entretanto, durante o período de contração isovolumétrica, a válvula aórtica permanece fechada. Assim, argumentam, como o dP/dT pode ser afetado pela pós-carga, se ela é observada antes da pós-carga ter seu efeito sobre o VE?

Esta linha de raciocínio é um tanto suspeita. Primeiro de tudo, a pressão diastólica aórtica é definitivamente um fator que afeta o dP/dT, e certamente está relacionada à pós-carga. Também deve-se levar em conta que o dP/dTmax (ou seja, a inclinação máxima da curva, a tangente mais acentuada) pode ser observada em algum estágio após a abertura da válvula aórtica.

Então, qual é a evidência experimental? Para testar estas idéias, Quiñones et al (1976), porque foi 1976, conseguiram convencer os pacientes ambulatoriais eletivos a ter grandes bolus de angiotensina. O pico de estresse da parede foi aumentado em 44%, mas o dP/dT mal se desenvolveu (a mudança foi de 2,5%). Da mesma forma, Kass et al (1987) descobriram que o dP/dT não variava muito em uma faixa de valores altos de pós-carga, tornando-se dependente da pós-carga apenas onde a pós-carga era extremamente baixa (ou seja, onde a pressão diastólica aórtica era tão baixa que o valor máximo de dP/dT era observado muito tempo após a abertura da válvula aórtica). Em resumo, é justo dizer que dentro de uma faixa normal de valores de pós-carga, o dP/dT deve ser relativamente independente da pós-carga. O que vai ser um problema para sua qualidade como medida de contratilidade, pois a contratilidade é claramente afetada pela pós-carga.

Efeitos da pós-carga sobre a contratilidade (efeito Anrep)

Após a carga afeta a contratilidade. É uma coisa conhecida. Gleb von Anrep detectou isto em 1912 depois de prender a aorta de um cão, embora ele não tivesse idéia do que estava olhando. O coração, com um aumento abrupto da pós-carga, aumentou acentuada e imediatamente a sua força de contração – e depois gradualmente, ainda mais, nos minutos seguintes. Eis uma gravação do que parece, feita por Cingolani et al (2013) a partir de um músculo papilar de rato que estavam torturando:

O mecanismo por trás da fase abrupta do aumento é puro Frank-Starling:

• O aumento da pós-carga causa um aumento do volume sistólico final
• Este aumenta o estiramento do sarcômero
• Que leva a um aumento da força de contração

A seguir, ocorre um aumento gradual do cálcio intracelular, impulsionado principalmente por influências neurohormonais. Cingolani et al (2013) passam por ele com muito mais detalhes do que até mesmo um leitor paciente toleraria. Em resumo, há um aumento da atividade do trocador de Na+/Ca2+ por causa de uma captação de sódio intracelular relacionada à aldosterona, e isto é apoiado pelo fato de que este aumento na contratilidade foi totalmente bloqueado pela eplerenona.

Efeitos da frequência cardíaca na contratilidade (efeito Bowditch)

Eminentes autores também chamaram a isto o fenômeno Treppe, o fenômeno da escada (treppe é a palavra alemã para escada), e a ativação dependente da frequência. Como com o efeito Anrep, tudo se resume a ter mais cálcio nos miócitos, que é o último caminho comum para todos os aumentos de contratilidade. A um nível fundamental, o mecanismo é o seguinte:

• A contracção dos miócitos é a consequência de um influxo significativo de cálcio para os miócitos
• Relaxação é principalmente devido a este cálcio ser ejectado de volta para fora da célula, ou re-seleccionado para o sarcolemma
• Esta expulsão de cálcio é um processo químico com um tempo de reacção finito
• Ergo, Com o aumento da frequência cardíaca, o tempo restante para a remoção do cálcio diminui
• Ergo, o cálcio residual aumentará a contratilidade dos miócitos onde quer que a frequência cardíaca alta seja mantida.

Em certa medida, os mecanismos que aumentam o relaxamento com o aumento da frequência cardíaca também ajudam a remoção do cálcio, mas estes estão a lutar contra o facto de o cálcio intracelular se modular a si próprio (por exemplo, a libertação de cálcio do sarcolemma é desencadeada pelo cálcio intracelular).

Então, a que velocidade tem de ir, para produzir um efeito Bowditch considerável nos seus miócitos? Para produzir tamanhos de efeitos publicáveis de boa aparência, os investigadores normalmente têm de aumentar o ritmo cardíaco. Aqui, Haizlip et al estimulam as fibras ventriculares do coelho a um ritmo de 240 para produzir um aumento satisfatório na força gerada:

Nesta fase, o leitor pode apontar que qualquer aumento na contratilidade que depende de um ritmo cardíaco absurdo deve certamente ser compensado pela falha completa do enchimento diastólico produzido por tal ritmo. Lembre-se dos estudos cruéis com voluntários propensos à síncope que produziram volumes de AVC de 20ml e pressões sistólicas de 50 mmHg a uma taxa de 200. Em resumo, embora este efeito seja um fenômeno conhecido e precise ser discutido em um ambiente de exame, a maioria das pessoas razoáveis reconhecerá que ele tem utilidade mínima à beira da cama.

Efeito Woodworth

Este provavelmente merece uma menção também, pois é outra versão do fenômeno escada – ou melhor, é o oposto de uma escada. Essencialmente, este efeito descreve o efeito inotrópico positivo de um período prolongado entre as contracções – “o efeito recuperador de uma longa pausa”, para pedir palavras emprestadas ao próprio Woodworth (1902). Aqui está um diagrama ilustrativo do papel Woodworth original, etiquetado com o efeito relevante.

Sim, é tudo o que existe: um pico sistólico superior ao normal após um período de taquicardia. Novamente, isto é relacionado ao cálcio. Ao lavar as fibras musculares em uma solução livre de cálcio, o efeito foi completamente abolido pelo Hajdu (1969).

alguns autores também parecem atribuir o nome “efeito Woodworth” à observação de que a bradicardia aumenta a força aparente de contração, mas isto pode ser na verdade apenas o efeito de uma melhor pré-carga. Há muito poucas referências a este fenômeno na literatura moderna.

A influência do cálcio na contratilidade

O seu papel central no acoplamento excitação-contração faz do cálcio intracelular a via final comum para a atividade da maioria das drogas inotrópicas e fatores fisiológicos que influenciam a contratilidade. É basicamente a alavanca que se puxa quando se quer modificar a contratilidade de uma forma ou de outra. A base para o seu papel central neste processo é discutida em outro lugar; para uma visão geral instantânea pode ser dirigida a Eisener et al (2017). Em resumo:

• A entrada de cálcio nos miócitos cardíacos desencadeia uma libertação de cálcio dependente de cálcio do sarcolemma
• A ligação do cálcio à troponina resulta no deslizamento dos filamentos grossos e finos
• A força de contracção depende da quantidade de cálcio ligada à troponina
• Por isso, o principal fator que regula a força de contração é o nível de cálcio intracelular

Destes, segue-se que a concentração de cálcio intracelular é um determinante da contratilidade. Isso é uma coisa bastante indirecta a discutir, uma vez que normalmente não a medimos, não titulamos as nossas intervenções, nem pensamos realmente sobre ela em qualquer sentido significativo. E ainda assim, está lá. Qualquer discussão sobre contratilidade cardíaca precisaria incluir a contribuição do cálcio, e os fatores que a modificam. Que são:

Catecolaminas. Os efeitos inotrópicos das catecolaminas sistêmicas e do sistema nervoso simpático são mediados pelos receptores β-1, que são receptores acoplados a Gs-proteína. O aumento da AMP cíclica que resulta da sua ativação aumenta a atividade da proteína quinase A, que por sua vez fosforilatos canais de cálcio. Segue-se o fluxo de cálcio. Sperelakis (1990) e Rüegg (1998) juntos dão mais detalhes do que a maioria das pessoas seriam capazes de lidar, quando se trata deste aspecto.

Isquémia. Embora o esgotamento da ATP que se espera que ocorra na ausência de oxigênio seja um mecanismo conveniente para culpar a diminuição da contratilidade associada à isquemia, na realidade a quantidade de ATP nas células isquêmicas agudas não é reduzida por algum tempo, enquanto que a contratilidade sofre imediatamente. Acredita-se que esse comprometimento da função contrátil seja devido a uma diminuição da capacidade do cálcio intracelular de desencadear a liberação de mais cálcio do sarcolemma (Gomez et al, 2001).

Cálcio extracelular. Esse cálcio – quando é derramado na célula durante o potencial de ação – tem que vir de algum lugar. Banhar as células em um fluido sem cálcio é uma forma segura de abolir toda a contração. Lang et al (1988) dialisaram sete pacientes com insuficiência renal crônica para alcançar diferentes níveis séricos de cálcio e foram capazes de demonstrar que o Vcfc (sua medida escolhida de contratilidade) diminuiu significativamente com hipocalcemia. De fato, a relação entre os níveis de cálcio e a contratilidade parecia ser linear, sobre a faixa eticamente permissível das concentrações de cálcio.

A influência da temperatura na contratilidade

Hipotermia moderada (32-38º C) prejudica a contratilidade, e há uma bem conhecida diminuição proporcional da temperatura no débito cardíaco. Pode-se pensar nisso como algo a ver com os receptores de catecolaminas perdendo sua afinidade (e para ser justo, eles o fazem), mas também há outros fatores em jogo. Especificamente, a hipotermia causa diminuição da sensibilidade do miofilamento cardíaco ao cálcio (Han et al, 2010) e a atividade da miosina ATPase ativada por actina cardíaca diminui (de Tombe et al, 1990).