Dois revisores independentes realizaram uma pesquisa independente no PubMed em 20 de julho de 2018 usando os termos de pesquisa “cgrp” E “sistema cardiovascular” OU “cardiovascular” E “sistema”. Esta pesquisa gerou 1585 resumos, que foram revisados independentemente, e os artigos foram selecionados com base na relevância para o presente tópico. As discrepâncias entre os investigadores foram novamente verificadas e, se necessário, discutidas com um terceiro investigador até que se chegasse a um consenso. Cada autor acrescentou artigos adicionais quando necessário em sua respectiva seção. A lista final de referência foi gerada com base na originalidade e relevância para o tópico desta Revisão.
Peptídeo relacionado ao gênero Calcitonina e receptores CGRP
CGRP, um peptídeo com 37 resíduos de aminoácidos, existe em humanos em duas isoformas, α e βCGRP, também conhecidos como CGRP I e II. A emenda alternativa do gene CACL1 (calcitonina) produz, de forma mais proeminente no sistema nervoso central e periférico, αCGRP . A transcrição do gene CACLII leva ao βCGRP, mais abundantemente encontrado no sistema sensorial entérico . αCGRP e βCGRP compartilham > 90% de homologia em humanos (com apenas três aminoácidos sendo diferentes) . Portanto, é lógico que sua atividade biológica seja semelhante. A CGRP é expressa no sistema nervoso periférico em finas fibras C não mielinizadas e em numerosos locais do sistema nervoso central. A síntese e liberação da CGRP pode ser desencadeada pela ativação do potencial receptor transitório membro da subfamília vanilóide 1 (TRPV1). Um dos ligandos do TRPV1, capsaicina, foi usado pela primeira vez para demonstrar a liberação de CGRP dos neurônios sensoriais . Entretanto, a síntese e liberação da CGRP é mediada por muitos fatores, que ainda estão sendo investigados.
CGRP atua ativando múltiplos receptores . O receptor CGRP funcional consiste em três componentes: receptor semelhante à calcitonina (CLR), proteína do componente receptor (RCP) que define a proteína G à qual o receptor se liga, e proteína modificadora da atividade receptora 1 (RAMP1) . RCP liga o receptor a uma via intracelular de sinalização mediada pela proteína C, que aumenta os níveis cíclicos de adenosina monofosfato (cAMP) . Para a classificação e nomenclatura atualizada da calcitonina/CGRP família de peptídeos e receptores veja a Tabela 1. Os receptores CGRP também estão presentes nas células musculares lisas das artérias cranianas e coronárias humanas . Ainda não está claro se há diferença na expressão dos receptores CGRP entre as artérias cranianas e coronárias, mas estudos funcionais sugerem uma maior expressão dos receptores CGRP nas artérias cranianas. Componentes receptores da PCRC também foram identificados no gânglio trigêmeo, córtex cerebral, hipocampo, tálamo, hipotálamo, tronco cerebral, medula espinhal e cerebelo. Como tal, a PCRC provavelmente tem ações neurais e vasculares.
Disfunção endotelial e PCRC em enxaquecas
Vários mecanismos vasculares foram descritos a fim de explicar o papel da PCRC na vasodilatação dos leitos vasculares periféricos. A presença de uma via independente do NO e do endotélio, que leva ao relaxamento vascular, tem sido observada nas células musculares lisas da maioria dos tecidos. Entretanto, a CGRPC também tem a capacidade de estimular a produção de NO atuando através de um receptor localizado no endotélio. Essa via de relaxamento dependente do endotélio resulta em um acúmulo de AMPc e produção de NO através da sinalização da proteína quinase endotelial A/endotelial NO sintetase (PKA/eNOS). Eventualmente, o NO se difunde nas células musculares lisas adjacentes e ativa a guanilato ciclase. Isto finalmente leva à produção de GMPc e ao relaxamento dos vasos. O papel do endotélio na fisiopatologia da enxaqueca ainda é debatido. Alguns estudos indicam que as enxaquecas têm uma função arterial e endotelial comprometida em comparação com as enxaquecas não-migratórias. Pelo contrário, um estudo recente sugeriu que a contribuição do endotélio para a vasodilatação induzida pela PCRC pode não ser significativa . De fato, a sensibilidade microvascular cutânea aos doadores endotelial e não endotelial, incluindo a PCRC, não mostrou diferença entre um grupo de pacientes com enxaqueca em relação aos controles . Tem-se especulado que alterações a nível endotelial podem contribuir para o aumento do risco (aproximadamente 50%) de várias doenças cardiovasculares, como derrame isquêmico e hemorrágico, angina e infarto do miocárdio, o que tem sido observado em vários estudos que compararam enxaquecas (com aura) a não-migradores .
Influência fisiológica e patológica da PCRC no sistema cardiovascular
A libertação da PCRC induz o relaxamento das células musculares lisas devido ao aumento do AMPc e leva à activação da proteína cinase A, que fosforila e abre os canais de potássio . Nos vasos sanguíneos, a CGRPC atua como um vasodilatador extremamente potente quando comparada a vários vasodilatadores conhecidos como histamina, prostaglandina E2 e substância P. Mesmo assim, a CGRPC parece não ter papel fundamental na regulação fisiológica da pressão arterial sistêmica. Por exemplo, o bloqueio da CGRP não afeta a pressão arterial sistêmica em voluntários saudáveis . No coração, a CGRPC está localizada nas fibras nervosas sensoriais e ao redor das artérias periféricas . Existem locais específicos de ligação da CGRPC ligados à estimulação da atividade adenilato ciclase mais concentrada no átrio . Tanto em ratos como em humanos, além de seu efeito vasodilatador, a administração intravenosa de CGRPC tem demonstrado causar efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos no coração . Em condições fisiológicas, a PCRC pode agir em um nível mais local, regulando a resposta vascular e protegendo os órgãos de lesões. Assim, a CGRPC pode ter um papel protetor cardiovascular. Em situações fisiopatológicas, como hipertensão arterial sistêmica, têm sido feitas observações conflitantes. Ambos diminuíram, aumentaram e inalteraram os níveis plasmáticos de PCRC em pacientes com hipertensão arterial sistêmica essencial. Embora a PCRC não pareça estar envolvida na regulação fisiológica da pressão arterial, ela tem um papel protetor contra o desenvolvimento de hipertensão arterial. Ela exerce sua ação principalmente diretamente sobre as células musculares lisas na parede do vaso, mais proeminentemente na microvasculatura, que é responsável pela maior parte da resistência vascular periférica e, portanto, da pressão arterial .
Além disso, a PCRC administrada por via intravenosa a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva melhorou a contratilidade miocárdica sem qualquer alteração consistente na pressão arterial ou freqüência cardíaca . A PCRC causa efeitos benéficos na hipertrofia cardíaca fisiológica, ajudando o coração a distinguir as tensões fisiológicas, induzidas pelo exercício, das patológicas .
Além disso, a PCRC pode desempenhar um papel importante na mediação do pré-condicionamento isquêmico, fenômeno no qual um tecido se torna resistente aos efeitos deletérios da isquemia prolongada. A capsicina, que evoca a liberação de CGRP dos nervos sensoriais, é relatada para proteger contra lesão miocárdica por isquemia-reperfusão no coração isolado do rato perfurado. Além disso, o pré-tratamento com PCRG por 5 min produz um efeito protetor significativo no miocárdio isquêmico, como demonstrado pelo aumento da função miocárdica pós-isquêmica, a redução da incidência de arritmia ventricular e a liberação atenuada de creatina fosfato quinase. Alguns estudos também sugeriram que o papel protetor da PCRC contra a isquemia pode ser devido à vasodilatação induzida. No cenário da isquemia cerebral, ela pode reduzir a extensão da zona do infarto, enquanto no caso de hemorragia subaracnoidea, há evidências de que a PCRC é protetora contra o vasoespasmo cerebral. A PCRC pode ser protetora também no quadro de doença cerebrovascular crônica (como induzida pela estenose carotídea bilateral) e a subseqüente lesão neuronal e comprometimento cognitivo.
Diferenças sexuais e fisiopatologia da PCRC
Os níveis plasmáticos de PCRC são mais altos nas mulheres do que nos homens . Os benefícios cardiovasculares da PCRC, como os efeitos vasodilatadores e hipotensores sobre as artérias e os efeitos inotrópicos positivos sobre o miocárdio são fortemente influenciados pelas flutuações nos níveis hormonais sexuais femininos . Além disso, os receptores hormonais sexuais são encontrados no sistema trigeminovascular e cardiovascular e, portanto, é provável que haja uma interação entre os hormônios sexuais femininos e a CGRPC, mas o mecanismo exato ainda não é totalmente compreendido . Em modelos animais, as fêmeas tinham níveis mais altos de CGRP na medula e menor expressão de CLR, RAMP1 e mRNA codificador de RCP nos tecidos, em comparação com os machos, sugerindo que a síntese, expressão ou liberação do receptor CGRP no sistema trigeminovascular pode ser regulada por hormônios sexuais femininos flutuantes. Numerosos estudos animais e humanos têm mostrado que as flutuações cíclicas dos hormônios ovarianos (principalmente estrogênio) modulam a PCRC tanto no sistema nervoso periférico quanto no sistema nervoso central. É, portanto, razoável pensar que as fêmeas, em particular, são sensíveis aos efeitos terapêuticos do bloqueio da CGRP, mas também aos eventos adversos. Na prática clínica, seria útil saber se as enxaquecas femininas têm um risco cardiovascular adicional mais elevado se lhes forem prescritos anticorpos monoclonais CGRP para o tratamento da enxaqueca. Estudos futuros devem avaliar possíveis diferenças sexuais nos benefícios e danos dos fármacos que actuam sobre a CGRP e o seu receptor.
Bloqueio CGRP
O bloqueio do sistema CGRP tem sido obtido por diferentes moléculas: antagonistas não peptídicos da CGRP também conhecidos como “gepants” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), anticorpos monoclonais contra a CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) e anticorpos monoclonais contra o receptor da CGRP (erenumab).
Os gepantes têm demonstrado eficácia no alívio da enxaqueca em ensaios clínicos e não causam vasoconstrição directa. Contudo, o olcegepant teve de ser administrado por via intravenosa devido à sua baixa biodisponibilidade oral. Estimulados pela eficácia do bloqueio da CGRP para o tratamento da enxaqueca, foram desenvolvidos anticorpos monoclonais capazes de bloquear tanto a CGRP como o seu receptor. Os anticorpos CGRP têm um início de ação mais lento em relação aos antagonistas do receptor CGRP, o que é consistente com a idéia de uma penetração mais lenta no espaço intersticial do tecido muscular liso vascular. A inibição é evidente uma semana após a dosagem. Além disso, os anticorpos da PCRC podem causar o bloqueio da PCRC por até 1,5 meses .
Efeitos a curto prazo do bloqueio da PCRC
A segurança cardiovascular do bloqueio a curto prazo da PCRC tem sido amplamente explorada tanto para os antagonistas da PCRC como para os anticorpos monoclonais. Em modelos animais, vários estudos conduzidos com antagonistas não peptídicos da CGRP-R (olcegepante) evidenciaram que o bloqueio a curto prazo da CGRP não tem efeitos sobre parâmetros hemodinâmicos como freqüência cardíaca, pressão arterial, débito cardíaco, fluxo coronariano ou gravidade da isquemia foram observados em diferentes espécies animais. O antagonismo CGRP é seguro em voluntários saudáveis; um estudo demonstrou que a administração de telcagepant na dose supra-terapêutica não induz vasoconstrição tanto em leitos vasculares periféricos como centrais em homens saudáveis . Além disso, este fármaco não influenciou o tempo de exercício da banda de rodagem em pacientes com angina estável .
Os ensaios clínicos de doses únicas de telcagepante oral administrado para o tratamento agudo da enxaqueca mostraram uma ausência total de efeitos secundários cardiovasculares em pacientes com enxaqueca . Apenas foram registados eventos adversos menores (boca seca, sonolência, tonturas, náuseas, fadiga) .
Desde que a meia-vida dos anticorpos monoclonais seja mais longa (21-50 dias) do que a dos antagonistas não peptídicos da CGRP, o bloqueio da CGRP tem uma maior duração. Em ratos os anticorpos de bloqueio da CGRP inibem a vasodilatação neurogênica, confirmando o papel dessas moléculas no tratamento da enxaqueca, mas nenhum efeito sobre a freqüência cardíaca e a pressão arterial foi observado. Resultados similares foram obtidos usando fremanezumab em macacos, onde o efeito de injeções simples ou múltiplas (uma vez por semana durante 14 semanas) sobre os parâmetros cardiovasculares foram avaliados. Não foram observadas modificações significativas nos parâmetros ECG, freqüência cardíaca e pressão arterial sistólica em ambas as situações. Em outro estudo, mulheres saudáveis com mais de 40 anos de idade (idade média de 56 anos) foram monitoradas por 24 semanas após a administração de uma única dose de fremanezumab em doses diferentes. Não foram registradas alterações nos parâmetros de ECG, nem freqüência cardíaca ou pressão arterial .
Os dados de segurança e tolerabilidade dos estudos clínicos são encorajadores para os anticorpos monoclonais anti-CGRP para o tratamento de enxaquecas episódicas e crônicas. Todos os ensaios clínicos fase II e fase III realizados até agora para os quatro anticorpos monoclonais desenvolvidos não demonstraram qualquer problema de segurança no que diz respeito ao sistema cardiovascular. Deve-se notar que os pacientes recrutados para os ensaios clínicos eram jovens (faixa etária 18-65 anos, com uma média de cerca de 40 anos), geralmente sem qualquer doença cardiovascular significativa. Portanto, o perfil de segurança desta classe de medicamentos em pacientes de alto risco tem de ser especificamente abordado. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, para estudar o efeito cardiovascular do erenumabe em pacientes com angina estável. Em particular, os investigadores avaliaram o impacto de uma dose da droga (iv infusão de 140 mg) no tempo de exercício durante um teste em passadeira. Não houve diminuição no teste em esteira, portanto concluíram que a inibição do receptor CGRP não piora a isquemia miocárdica. Uma grande crítica a este estudo diz respeito à população selecionada, que foi composta por não-migraineurs; dados indicam que os enxaquecedores estão em risco para eventos cardiovasculares . Assim, a segurança dos anticorpos monoclonais anti-CGRP nas enxaquecas pode ser diferente da da população em geral. Além disso, nesse estudo, a maioria dos pacientes (80%) eram do sexo masculino, enquanto a enxaqueca é mais prevalente nas mulheres. Como discutido anteriormente, as hormonas sexuais influenciam a actividade da CGRP no tónus vascular e as enxaquecas femininas têm um risco aumentado de enxaqueca do miocárdio, possivelmente expondo-as a uma sensibilidade específica ao bloqueio da CGRP .
Os efeitos a longo prazo do bloqueio da CGRP
Os ensaios de pré-inscrição estão na sua maioria limitados a um máximo de 6 meses. Considerando o papel da CGRP na fisiologia cardiovascular e na fisiopatologia, este prazo não poderia ser suficiente para excluir os efeitos do bloqueio a longo prazo. Há apenas um artigo publicado sobre um estudo com mais de 6 meses usando drogas anti-PCRC. A análise interina após um ano de extensão aberta de um estudo erenumab (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) entre 383 sujeitos expostos por uma mediana de 575 dias relatou um caso de morte em um homem de 52 anos com fatores de risco cardiovascular pré-existentes (hipertensão, hipercolesterolemia, obesidade, história familiar) e evidência post-mortem de aterosclerose coronária grave e uso de simpaticomiméticos. Um caso de isquemia miocárdica induzida por exercício transitório durante um teste em esteira foi confundido pela ingestão de sumatriptan 4 h antes do evento. Considerando a presença de fatores de confusão, esses eventos adversos podem não estar relacionados com o tratamento. Entretanto, uma limitação do estudo é a falta de um grupo placebo, o que dificulta a diferenciação de eventos adversos espontâneos devido ao erenumabe.
Em todos os estudos de curto e longo prazo publicados, os investigadores não observaram nenhum efeito hipertensivo de drogas anti-CGRP, nem foram observados efeitos negativos em relação ao desenvolvimento ou agravamento da insuficiência cardíaca, embora esta última questão não tenha sido especificamente abordada, não houve monitorização específica, e não está claro se algum paciente com insuficiência cardíaca foi tratado. Além disso, o prazo pode não ser suficiente para observar um efeito clínico de remodelação de órgãos.
No que diz respeito ao risco cerebrovascular dos fármacos anti-PCRC, não surgiram problemas de segurança em todos os ensaios realizados até o momento.