Ratificação para estimulação elétrica do barorreflexo carotídeo para terapia de hipertensão
Estudos clínicos realizados nos anos 60 desafiaram o conceito de que o rearme central é um mecanismo importante que diminui a supressão da atividade simpática durante aumentos crônicos da pressão arterial. Durante essa década, vários dispositivos médicos foram projetados para ativar o barorreflexo carotídeo por estimulação elétrica de aferentes barorreceptores com a intenção de diminuir a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial grave cuja pressão arterial não foi adequadamente controlada por medicamentos (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Embora os achados desses estudos iniciais não tivessem o rigor necessário dos ensaios clínicos atuais, eles sugeriram que a estimulação elétrica de longo prazo do barorreflexo carotídeo poderia atenuar cronicamente a gravidade da hipertensão. Entretanto, apesar desses achados encorajadores, essa abordagem para o tratamento da hipertensão foi abandonada porque a tecnologia era muito grosseira para alcançar uma ativação barorreflexa sustentada e confiável e respostas anti-hipertensivas crônicas, particularmente na ausência de efeitos adversos, incluindo estimulação muscular e nervosa estranha, dor e disfonia. Além disso, este foi também um momento em que várias novas drogas anti-hipertensivas estavam se tornando disponíveis aos clínicos para o tratamento da hipertensão.
Desde estes estudos iniciais há mais de 50 anos, uma multidão de classes de drogas com diversas ações tem sido desenvolvida para tratar a hipertensão. Dado o sucesso comprovado da terapia farmacológica em diminuir a pressão arterial e reduzir os efeitos cardiovasculares adversos associados à hipertensão, parece incongruente que tenha havido um ressurgimento de interesse na ativação barorreflexa carotídea para o tratamento da hipertensão. A este respeito, três fatores deram o impulso para avançar com os atuais ensaios clínicos usando a ativação barorreflexa carotídea para o tratamento da hipertensão. Em primeiro lugar, apesar da disponibilidade de terapias farmacológicas, a percentagem de pacientes que conseguem um controle adequado da pressão arterial permanece inaceitavelmente baixa (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Embora a falha em alcançar o controle adequado da pressão arterial possa ser em grande parte explicada pelo uso insuficiente da terapia medicamentosa adequada e pela não conformidade do paciente, em alguns pacientes, a pressão arterial ainda é incontrolável, apesar da adesão a regimes medicamentosos ideais. Estes pacientes têm hipertensão arterial resistente (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Embora diferentes definições tenham sido utilizadas, uma declaração recente da American Heart Association definiu a hipertensão resistente da seguinte forma: “pressão arterial que permanece acima do objetivo apesar do uso simultâneo de 3 agentes anti-hipertensivos de diferentes classes de medicamentos”. “Idealmente, um dos 3 agentes deve ser diurético e todos os agentes devem ser prescritos em doses ideais (Calhoun et al., 2008)”. Embora a verdadeira prevalência de hipertensão resistente seja desconhecida, não é raro. Em um estudo recente de uma grande coorte (68 045 sujeitos) de pacientes hipertensos tratados de um Registro Ambulatorial Espanhol de Monitoração da Pressão Arterial, ~ 8% dos pacientes foram classificados como tendo verdadeira hipertensão resistente após a eliminação dos sujeitos com o “efeito casaco branco” (De la Sierra et al., 2011). Isto se compara à melhor estimativa atual de prevalência de 9% de hipertensão resistente nos EUA (Persell, 2011). Assim, existe a necessidade nesses pacientes de uma nova opção de tratamento para a redução da pressão arterial, como a ativação do barorreflexo.
Segundo, ensaios clínicos atuais avaliando a eficácia e segurança da terapia de ativação do barorreflexo (MTD) para o tratamento da hipertensão resistente não teriam sido possíveis sem o desenvolvimento da moderna tecnologia de dispositivos para ativação do barorreflexo. Como revisto em maior detalhe anteriormente (Lohmeier et al., 2005a), essa moderna tecnologia superou as limitações técnicas encontradas nos primeiros ensaios clínicos utilizando a estimulação elétrica do barorreflexo carotídeo. Com a atual abordagem para ativação do barorreflexo pelo sistema Rheos (CVRx, Inc.), os eletrodos estimulantes são implantados no espaço perivascular ao redor de cada seio carotídeo e não ao redor do nervo do seio carotídeo, como em alguns dos primeiros estudos. Isto essencialmente elimina a possibilidade de dano ao nervo do seio carotídeo e a probabilidade de ativar os aferentes quimiorreceptores do corpo carotídeo que, juntamente com as fibras barorreceptoras, estão presentes no nervo do seio carotídeo. Ao aumentar a atividade simpática e a frequência respiratória, a ativação dos aferentes quimiorreceptores seria esperada para limitar a eficácia terapêutica da ativação barorreflexa e interpretação confusa das respostas barorreflexas. Além disso, os problemas relatados em estudos iniciais relacionados à estimulação externa dos nervos e músculos têm sido resolvidos pelos avanços tecnológicos no desenho de eletrodos que permitem a estimulação localizada dos barorreceptores carotídeos. Outra limitação nos estudos iniciais foi a incapacidade de se conseguir um controle individualizado consistente do nível e das características da ativação do barorreflexo, pois o fornecimento de corrente elétrica para os eletrodos era fixo internamente ou o controle externo não era confiável. Com o sistema de corrente Rheos, o gerador de pulsos miniatura implantável internamente é completamente programável externamente por controle de radiofrequência. Isto permite o fornecimento de corrente controlada ao longo do dia, incluindo a possibilidade de fornecer padrões dia-noite personalizados de ativação barorreflexa. Uma característica adicional desejável do sistema Rheos é que as respostas da pressão arterial são dependentes da dose e facilmente controláveis. Finalmente, pela própria natureza do implante, essa abordagem baseada em dispositivos para terapia anti-hipertensiva garante a adesão do paciente.
Terceiros estudos experimentais recentes de longo prazo, conduzidos em animais cronicamente instrumentados, forneceram uma forte fundamentação fisiológica para a realização dos estudos clínicos atuais para avaliar a eficácia da ativação do barorreflexo para terapia de hipertensão (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Até o final do século XX, o dogma, baseado principalmente em estudos agudos, era que o barorreflexo não é importante no controle a longo prazo da pressão arterial, pois se repõe totalmente ao nível predominante de pressão arterial (Cowley, 1992). No entanto, por volta da virada do século, uma série de observações experimentais foram feitas em animais cronicamente instrumentados que desafiaram este paradigma. Mais significativamente, esses estudos demonstraram supressão sustentada da atividade do nervo simpático renal (RSNA) mediada por barorreflexo e aumento da função excretora renal em modelos experimentais de hipertensão (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Como discutido abaixo, tais aumentos sustentados da função excretora renal mediados neuralmente são consistentes com a hipótese de que a ativação natural do barorreflexo é um mecanismo compensatório de longo prazo que atenua a gravidade da hipertensão. Finalmente, e de maior relevância para a questão da MTD, vários estudos pré-clínicos utilizando o sistema Rheos têm demonstrado reduções impressionantes na pressão arterial a longo prazo durante a ativação prolongada do barorreflexo (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Os resultados dos ensaios clínicos recentes e dos estudos experimentais que precederam e foram expandidos durante os ensaios clínicos são discutidos abaixo. Os estudos experimentais são especialmente importantes porque fornecem uma compreensão dos mecanismos fundamentais que não apenas medeiam os efeitos crônicos de redução da pressão arterial da ativação do barorreflexo, mas as respostas cardiovasculares à supressão do fluxo simpático central em geral. Além disso, ao elucidar as condições onde as respostas ideais da pressão arterial à MTD podem ser obtidas, esses estudos são valiosos para identificar os pacientes com hipertensão arterial resistente que têm maior probabilidade de se beneficiar da MTD.