Glucagon, um hormônio secretado das células alfa do pâncreas endócrino, é crítico para a homeostase da glicose no sangue. É a principal contraparte da insulina e é liberado durante a hipoglicemia para induzir a produção de glicose hepática. O controlo da secreção glucagonal é multifactorial e envolve efeitos directos dos nutrientes no acoplamento estímulo-secreção das células alfa, bem como a regulação parácrina pela insulina e zinco e outros factores segregados das células beta e delta vizinhas dentro da ilhota de Langerhans. A secreção glucagonal também é regulada por hormônios circulantes e pelo sistema nervoso autônomo. Nesta revisão, descrevemos os componentes do acoplamento de secreção do estímulo de células alfa e como o metabolismo de nutrientes na célula alfa leva a mudanças na secreção glucagonal. A composição e organização das células da ilhota são descritas em diferentes espécies e servem como base para entender como os numerosos sinais parácrinos, hormonais e nervosos afinam a secreção glucagonal sob diferentes condições fisiológicas. Também destacamos a fisiopatologia da célula alfa e como a hiperglucagonemia representa um componente importante das anomalias metabólicas associadas à diabetes mellitus. A inibição terapêutica da ação do glucagon em pacientes com diabetes tipo 2 continua sendo uma perspectiva excitante.