ABSTRACT: O adenocarcinoma pancreático ductal (PDAC) é uma doença marcada por altas taxas de mortalidade; é na sua maioria incurável no momento do diagnóstico. Apenas cerca de 7% dos pacientes sobrevivem 5 anos após o diagnóstico. O diagnóstico numa fase tardia e a progressão rápida com uma resposta mínima aos tratamentos disponíveis são as principais razões para este mau resultado. É crucial identificar indivíduos em alto risco de desenvolver o PDAC para que medidas preventivas e de detecção precoce possam ser empregadas. Aproximadamente 10% a 15% dos casos de PDAC têm uma base hereditária ou familiar. Na maioria dos casos de PDAC, não foi identificado nenhum gene causador principal, mas várias mutações patogénicas conhecidas na linha germinal têm demonstrado estar relacionadas com um risco aumentado deste cancro. A presença de 2 ou mais pacientes com câncer pancreático dentro do círculo de parentes de primeiro grau, sem a presença de uma mutação germinativa causal, é definida como câncer pancreático familiar; isto responde por 4% a 10% do PDAC. Com base nas crescentes evidências que apoiam o benefício dos testes genéticos da linha germinal em pacientes com PDAC, tanto a Sociedade Americana de Oncologia Clínica como a National Comprehensive Cancer Network actualizaram recentemente as suas directrizes para incluir recomendações sobre testes genéticos para pacientes com cancro do pâncreas. Contudo, não existe um consenso geral sobre o grupo de pacientes e indivíduos que devem ser estudados e triados. Apresentamos um caso demonstrativo e revisamos os dados disponíveis sobre o PDAC hereditário e familiar.
Introdução
Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tem um dos piores prognósticos entre os principais cancros. Em 2020 nos Estados Unidos, espera-se que seja a terceira principal causa de mortalidade por câncer, após o câncer de pulmão e colorretal, com 47.050 mortes em ambos os sexos combinados (Tabela 1).1
O risco médio de câncer pancreático ao longo da vida é de cerca de 1 em 65 (1,5%), com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 7%.2 Embora a incidência seja aproximadamente igual em ambos os sexos, os afro-americanos têm uma incidência maior do que qualquer outro grupo racial.3 A idade mais avançada está entre os principais fatores de risco para o desenvolvimento do PDAC; a idade média no diagnóstico é de 71 anos.4 Além da história familiar, que pode influenciar a probabilidade de desenvolvimento de PDAC, outros fatores de risco incluem o abuso de tabaco e álcool, pancreatite crônica, fatores dietéticos, obesidade e diabetes mellitus tipo 2.5-8 A incidência de PDAC nos Estados Unidos aumentou nos últimos anos, possivelmente devido ao envelhecimento da população e ao aumento da prevalência de obesidade.
Parentes de primeiro grau de pacientes com PDAC têm um risco pelo menos duas vezes maior de desenvolver a doença. O risco aumenta proporcionalmente ao número de familiares afectados de primeiro grau.9-11 Em quase 10% a 15% de todos os casos de PDAC, pode estar implicada uma síndrome de predisposição hereditária ao cancro. Entre as síndromes genéticas associadas ao PDAC estão Peutz-Jeghers,12 pancreatite hereditária,13-16 melanoma múltiplo atípico familiar,17,18 câncer mamário hereditário,19-22 e síndromes hereditárias de câncer colorretal não-polipose (Lynch)23,24 (Tabela 2). Entretanto, nos restantes 85% a 90% dos casos com agregação familiar do PDAC, há uma falta desse componente de predisposição para câncer hereditário definido.25 A presença de 2 ou mais pacientes com câncer pancreático dentro do círculo de parentes de primeiro grau sem associação a uma síndrome genética conhecida de câncer hereditário tem sido definida como câncer pancreático familiar, que responde por 4% a 10% do PDAC. Na maioria das famílias com PDAC, uma mutação genética responsável não pode ser identificada.26
Case
Uma massa pancreática masculina caucasiana, com 74 anos de idade, foi acidentalmente encontrada durante uma tomografia de vigilância por tomografia de pós emissão de pósitrons (PET) para seu melanoma maligno anterior. O PET detectou uma absorção suspeita na cauda do pâncreas correspondente a uma região sutil de 2,6 cm x 1,8 cm de baixa atenuação com um valor de absorção padronizado de 7,5 (Figura 1). Uma tomografia computadorizada do abdômen revelou ser uma massa hipodensa na porção distal do corpo/cauda do pâncreas medindo 3,4 cm x 2,5 cm (Figura 2). Outros trabalhos com endoscopia superior e biópsia ultra-sonográfica endoscópica revelaram PDAC invasivo. A história familiar era significativa; seu pai e avô paterno tinham ambos recebido o diagnóstico de PDAC por volta dos 70 anos de idade e morreram devido a ele. Uma visita de aconselhamento genético e testes de painel de câncer pancreático hereditário multigênico de linha germinativa não detectaram variantes de seqüência patogênica ou deleções/duplicações nos genes analisados; estes incluíam APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, e TP53 (seqüenciamento e deleção/duplicação), e EPCAM (somente deleção/duplicação).
A história médica foi significativa para o diagnóstico de melanoma maligno na extremidade inferior direita, diagnosticado e tratado com intenção curativa 3 anos antes. Tinha uma profundidade de Breslow de 1,45 mm, nível IV de Clark, e espalhamento superficial ulcerado. Foi inicialmente tratado com uma ampla excisão local e um procedimento de gânglio sentinela, que revelou 1 gânglio linfático positivo sem extensão extracapsular. A posterior cirurgia com dissecção radical superficial da virilha não mostrou mais evidências de melanoma. Ele foi tratado com imunoterapia adjuvante com nivolumab (Opdivo) por 1 ano, e atualmente não tinha nenhuma evidência de melanoma maligno.
Para seu PDAC recentemente diagnosticado localmente avançado, o paciente foi tratado com 6 ciclos de um regime de quimioterapia neoadjuvante FOLFIRINOX, o que reduziu sua massa pancreática de 3,4 cm x 2,5 cm para 1,5 cm x 1,2 cm em estudos de imagem (Figura 3). Ele foi submetido a uma pancreatectomia parcial bem sucedida do corpo pancreático/cauda e a uma esplenectomia. A patologia revelou um PDAC residual invasivo de 2,4 cm (pT2) moderadamente diferenciado, surgindo em associação com um tumor intraductal da mucosa papilar de baixo grau na margem proximal. Embora tenha havido alguma invasão perineal, não houve invasão linfovascular ou qualquer gânglios linfáticos envolvidos, de 14 removidos (pN0). Todas as margens de ressecção foram negativas (ressecção R0) (Figuras 4, 5, 6). O baço estava sem anormalidade diagnóstica. A imunoglobulina para as proteínas de reparo de DNA inadequado (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) revelou coloração nuclear retida para todos os 4 antígenos. Os resultados do sequenciamento da próxima geração de tecido tumoral revelaram um tumor microestável por satélite com uma carga mutacional tumoral de 3 mutações por megabase. Os achados genômicos mostraram perda CDKN2A/B e presença de KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 e TP53-R273H, sem opções de ensaios clínicos ou terapêuticos relatáveis.
Discussão
Na maioria dos casos, a base genética do PDAC herdado não é bem compreendida. Vários grandes estudos epidemiológicos estabeleceram o fato de que um histórico familiar de câncer pancreático aumenta o risco de desenvolvimento da doença. Entretanto, até 80% dos pacientes com história familiar de câncer do pâncreas não têm causa genética identificável.27 Um estudo prospectivo de registro revelou que ter 1 parente de primeiro grau com PDAC aumentou o risco de desenvolver a doença até 2 a 5 vezes, e ter 2 parentes de primeiro grau com a doença aumentou o risco para 6,4 vezes.10 O câncer pancreático precoce (<50 anos) na família está associado a um risco ainda maior. O risco de PDAC vitalício aumenta à medida que a idade dos membros da família com a doença diminui.
Síndrome de Peutz-Jeghers é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por pólipos hamartomatosos no trato gastrintestinal; por máculas pigmentadas dos lábios, mucosa bucal e dígitos; e aumento do risco de câncer gastrointestinal, incluindo câncer pancreático. Mutações da linha germinal do gene STK11/LKB1 foram atribuídas à síndrome de Peutz-Jeghers, o que resulta em risco de aumento do PDAC em até 132 vezes. A inativação do gene STK11/LKB1, por deleções homozigotas ou por mutações de seqüência somática associadas à perda de heterozigosidade, tem sido demonstrada em 4% a 6% dos casos de câncer pancreático esporádico; isto indica um possível papel causal na carcinogênese tanto para as formas esporádicas quanto herdadas de PDAC.28
Síndrome pancreática hereditária/familiar é uma causa rara de inflamação pancreática crônica. O seu início é precoce, geralmente durante a infância. Começa frequentemente com episódios recorrentes de pancreatite aguda e o fenótipo clínico não é muito diferente de outras etiologias da doença. A inflamação de longa duração gera um ambiente tumoral predisponente para a carcinogênese. Vários genes têm sido implicados com a forma familiar da pancreatite, incluindo PRSS1, SPINK1, e CFTR. O risco aumentado de desenvolvimento de PDAC tem sido estimado entre 26- e 87 vezes.15,16,29,30
Síndrome do melanoma maligno-familiar, também conhecida como síndrome do melanoma pancreático ou síndrome do melanoma múltiplo atípico familiar, é uma doença autossômica dominante caracterizada pela ocorrência familiar de melanoma maligno da pele e múltiplas lesões precursoras atípicas. Mutações da linha germinal no gene p16 (CDKN2A) foram relatadas em pelo menos um quarto dessas famílias e associadas ao câncer pancreático.31 Em uma análise de 521 pacientes que preencheram os critérios para câncer pancreático familiar, 2,5% tiveram mutações da linha germinal no CDKN2A, enquanto pacientes com história familiar de câncer pancreático e melanoma tiveram mutações da linha germinal do CDKN2A em 7,8% dos casos.32 A síndrome do melanoma maligno familiar está associada a um risco 20 a 47 vezes maior de câncer pancreático.18 Pacientes com esta síndrome têm um início mais precoce de câncer pancreático em comparação com a população geral.33
Síndrome do linchamento é uma causa hereditária de câncer colorretal causado por mutações dos genes MLH1, MSH2, MSH6, ou PMS2 de reparo de incompatibilidade de DNA. Vários tumores extracolônicos têm sido associados a esta doença, incluindo o câncer pancreático. O risco de câncer pancreático pode ser de 9 a 11 vezes maior do que a média em pacientes afetados.34,35 Mutações nos genes de reparação de incompatibilidade de DNA resultam na falta de reparação dos erros que são introduzidos durante a replicação do DNA; estes erros encurtam ou alongam os microssatélites, levando à sua persistência nas células somáticas. Estes podem ser testados em amostras de tecido tumoral somático. A instabilidade dos microssatélites é também um fator prognóstico para a sobrevivência. O risco acumulado de câncer pancreático em pacientes com Síndrome de Lynch é de cerca de 3,7%. Os tumores pancreáticos que se desenvolvem em pacientes com Síndrome de Lynch frequentemente apresentam uma aparência medular característica e uma infiltração linfocítica proeminente. Os indivíduos com Síndrome de Lynch têm um risco 8,6 vezes maior de desenvolvimento de câncer pancreático em comparação com a população geral.36,37
Síndrome do câncer de mama hereditário-ovariano representa outra síndrome genética na qual um excesso de incidência pancreática tem sido relatado. Nas famílias que abrigam mutações BRCA1/2, o risco de câncer pancreático é aumentado de 2 a 6 vezes, e a idade de início é menor do que a média da população geral. As mutações BRCA1/2 ocorrem em 4% a 7% de todos os pacientes com câncer pancreático.21,38,39
Câncer pancreático familiar é definido como tendo pelo menos 2 parentes em primeiro grau com câncer pancreático que ocorre em associação com nenhuma das síndromes de câncer genético descritas acima. Embora esta síndrome não pareça seguir um padrão Mendeliano específico de herança, estão em curso pesquisas para compreender melhor esta coorte de pacientes. As síndromes hereditárias/familiares associadas ao PDAC estão listadas na Tabela 2.
Por causa da baixa incidência de PDAC na população geral, com risco de 1,5% ao longo da vida, o rastreamento não é viável. Deve, contudo, ser considerado em indivíduos de alto risco, especialmente aqueles com risco 5 a 10 vezes maior ou maior para o PDAC. Este cenário inclui síndromes hereditárias associadas ao aumento do risco de PDAC e membros de famílias com câncer pancreático familiar. O objetivo do rastreamento é detectar lesões precursoras ou câncer precoce. A identificação do PDAC numa fase precoce pode ser essencial para melhorar a sobrevivência, como demonstrado pela pequena proporção de pacientes com cancros localizados que atingem a marca de sobrevivência de 5 anos a uma taxa de 31,5%. Além disso, dados recentes sugerem que algumas mutações germinativas específicas (principalmente relacionadas ao reparo homólogo) poderiam ser terapeuticamente passíveis de carga e orientar a terapia personalizada. A identificação de pacientes com fatores genéticos predisponentes pode melhorar os resultados clínicos.
Resultado do caso
O paciente teve um tratamento curativo-intensivo bem sucedido e atualmente não tem nenhuma evidência de câncer. Sua história pessoal de câncer pancreático e melanoma maligno e uma forte história familiar de câncer pancreático – incluindo 1 parente de primeiro grau (pai) e 1 parente de segundo grau (avô paterno) – colocam-no e à sua família em um risco aumentado para futuros cânceres, embora esse risco aumentado ainda não esteja bem definido. A sua apresentação clínica actual não corresponde a nenhuma das síndromes de cancro hereditário acima mencionadas. Parece haver uma forma familiar de suscetibilidade ao câncer pancreático herdado verticalmente em sua família, apesar da ausência de mutações clinicamente significativas em seus testes de painel de câncer pancreático hereditário multigênico na linha germinal. As possíveis explicações para esta apresentação podem incluir uma alteração em um gene que não pode ser detectado atualmente com a tecnologia disponível, ou pode haver um gene de risco de câncer totalmente diferente, ainda não descoberto, para o qual os testes ainda não estão disponíveis. Como nenhuma mutação foi detectada, seu risco avaliado para desenvolver outro câncer será baseado principalmente em seu histórico médico e familiar.
Os parentes de primeiro grau do paciente podem permanecer em um risco elevado para desenvolver câncer pancreático. Foi-lhe pedido para nos notificar se algum novo cancro se desenvolveu na sua família, para que pudéssemos avaliar se outros testes seriam apropriados. Ele e seus familiares também foram encorajados a considerar opções de vigilância e a potencialmente participar em testes clínicos de triagem, detecção precoce e prevenção.
Conclusões
Patientes que recebem um diagnóstico de PDAC devem ser submetidos à avaliação para síndromes hereditárias conhecidas por estarem associadas ao aumento do risco de PDAC. Da mesma forma, indivíduos com história familiar de PDAC – sejam eles próprios ainda afetados por câncer ou não – que cumpram os critérios para câncer pancreático familiar, ou aqueles com 3 ou mais diagnósticos de câncer pancreático do mesmo lado da família, têm um risco aumentado de câncer pancreático e devem ser candidatos a testes genéticos, assim como os indivíduos que cumprem os critérios para outras síndromes genéticas associadas ao aumento do risco de câncer pancreático. Tais testes genéticos devem incluir uma revisão abrangente do histórico familiar de câncer, preferencialmente com a ajuda de um conselheiro genético. Os testes genéticos de susceptibilidade ao câncer na linha germinal podem ser discutidos com indivíduos com diagnóstico de câncer no pâncreas, mesmo que o histórico familiar não seja notório. Os benefícios e limitações do rastreio do cancro do pâncreas devem ser discutidos com indivíduos cujo historial familiar cumpre os critérios para PDAC familiar e/ou susceptibilidade genética ao cancro do pâncreas.
Divulgação financeira: Os autores não têm qualquer interesse financeiro significativo ou outra relação com o fabricante de qualquer produto ou fornecedor de qualquer serviço mencionado neste artigo.
1. Fatos sobre câncer & números 2020. Sociedade Americana de Câncer. Acessado em 29 de maio de 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Câncer pancreático: estatísticas. O câncer.net. Acessado em 29 de maio de 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. As disparidades raciais no câncer pancreático são explicadas pelo tabagismo e excesso de peso/obesidade? Biomarcadores da Epidemiologia do Câncer Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Fatos sobre o câncer: câncer do pâncreas. Instituto Nacional do Câncer/Supervisão, Epidemiologia e Programa de Resultados Finais. Acessado em 29 de maio de 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tabaco e o risco de câncer pancreático: uma revisão e meta-análise. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcohol consumption and pancreatic cancer; a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatite-diabetes-câncer do pâncreas: resumo de um workshop do NIDDK-NCI. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, medicamentos antidiabéticos, e risco de câncer pancreático: uma análise do International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Cancros pancreáticos familiares e secundários: um estudo epidemiológico de âmbito nacional da Suécia. Int J Câncer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospectivo risco de câncer pancreático em famílias com câncer do pâncreas. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Family history is a significant risk factor for pancreatic cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Câncer de família. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Risco muito alto de câncer na síndrome familiar Peutz-Jeghers. Gastroenterologia. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Pancreatite hereditária e carcinoma pancreático. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis: a national exhaustive series. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Características clínicas e genéticas da pancreatite hereditária na Europa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Pancreatite hereditária e o risco de câncer pancreático. Grupo Internacional de Estudo da Pancreatite Hereditária. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pancreatic cancer and the FAMMM syndrome. Câncer de família. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Risco de desenvolver câncer do pâncreas em famílias com melanoma múltiplo atípico familiar associado a uma deleção específica de p16 (p16-Leiden). Int J Câncer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Carcinoma pancreático familiar nos judeus. Câncer Familiar. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, e BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Riscos de câncer em portadores de mutações BRCA2. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Estimativas de risco de câncer para portadores de mutação BRCA1 identificados em um programa de avaliação de risco. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risco de câncer pancreático em famílias com síndrome de Lynch. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Câncer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familial pancreatic cancer: concept, management and issues. Mundo J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. O sequenciamento genético completo define a heterogeneidade genética do câncer pancreático familiar. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update on familial pancreatic cancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatite overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. Universidade de Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. Uma visão geral da pancreatite hereditária. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Breve relato: uma síndrome familiar de câncer pancreático e melanoma com uma mutação no gene CDKN2 supressor de tumores. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1, BRCA2, PALB2, e CDKN2A mutações no câncer pancreático familiar: um estudo PACGENE. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Fenotypic variation in eight extended CDKN2A germline mutation familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma-depeno: the family atypical mole melanoma-pancreatic carcinoma syndrome. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risco de câncer pancreático em famílias com síndrome de Lynch. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medullary carcinoma of the pancreas in a man with hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to a mutation of the MSH2 mismatch repair gene. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. Mutação da linha germinativa BRCA2 no carcinoma pancreático familiar. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Grupo de Estudo do Câncer de Mama Hereditário. A incidência de câncer pancreático em portadores de mutação BRCA1 e BRCA2. Br J Câncer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483