O CDG abrange uma grande variedade de distúrbios e sintomas. A sua gravidade e prognóstico variam muito, dependendo do tipo específico de CDG. Os sintomas específicos e sua gravidade podem variar mesmo entre indivíduos com o mesmo subtipo e mesmo entre membros de uma mesma família. Além disso, a maioria dos subtipos de CDG tem sido relatada apenas em um punhado de indivíduos, o que torna difícil para os médicos desenvolverem um quadro preciso dos sintomas e do prognóstico associados. É importante notar que os indivíduos afetados nem sempre terão todos os sintomas discutidos abaixo. Os indivíduos afectados devem falar com o seu médico e equipa médica sobre o seu caso específico, sintomas associados e prognóstico geral.
Por causa do número limitado de indivíduos e da falta de conhecimento geral sobre muitos dos subtipos de CDG, a NORD fornece apenas descrições muito breves da maioria destes distúrbios. A maioria dos CDG não tem um quadro clínico específico. À medida que estas doenças se tornam mais conhecidas e que são identificados mais indivíduos afectados, os investigadores devem ser capazes de obter uma melhor compreensão clínica do CDG. A NORD tem relatos individuais sobre várias das doenças mais conhecidas, o que é notado nas descrições individuais abaixo. Nesses casos, basta usar o nome da doença específica como termo de pesquisa na Base de Dados de Doenças Raras.
Apesar da grande variedade na apresentação, muitos subtipos de CDG têm um componente neurológico significativo envolvendo o sistema nervoso central. Os sintomas neurológicos comuns incluem diminuição do tônus muscular (hipotonia), convulsões, déficits na obtenção de marcos de desenvolvimento (incapacidade de desenvolvimento), vários graus de comprometimento cognitivo e subdesenvolvimento do cerebelo (hipoplasia cerebelar), o que pode causar problemas de equilíbrio e coordenação. Outros sintomas comuns incluem distribuição anormal de gordura, defeitos na coagulação do sangue que podem causar sangramento anormal ou coagulação (defeitos de coagulação), sintomas gastrointestinais como vômitos e diarréia, anormalidades oculares como olhos cruzados (estrabismo) e degeneração da retina, e características faciais anormais ou distintas (dismorfismo facial). Dificuldades de alimentação que levam ao insucesso no desenvolvimento também é comum. A incapacidade de prosperar é definida como a incapacidade de crescer e ganhar peso, como seria de esperar com base na idade e no sexo.
Os sintomas adicionais incluem anormalidades hepáticas, anormalidades cardíacas como doença do músculo cardíaco (cardiomiopatia), episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais e perda excessiva de proteínas do trato gastrointestinal (enteropatia por perda de proteínas), que podem causar inchaço devido à retenção de líquidos (edema). O acúmulo de líquidos ao redor dos pulmões ou corações (derrames pleurais ou pericárdicos) também tem sido relatado.
Os CDG que compreendem os distúrbios da glicosilação protéica são divididos em dois grupos conhecidos como distúrbios da glicosilação N e da glicosilação O.
DISORDENADORES DA PROTEÍNA N-GLYCOSYLATION
A maioria dos subtipos de CDG são classificados como desordens da N-glicosilação, que envolve carboidratos chamados de oligossacarídeos N-linked. Estes oligossacarídeos são criados em uma ordem específica para criar árvores de açúcar específicas, que são então fixadas a proteínas em várias células. Os distúrbios de N-glicosilação são devidos a uma deficiência enzimática ou outro mau funcionamento em algum lugar ao longo do caminho de N-glicosilação.
Enquanto o defeito não for identificado, os distúrbios de N-glicosilação são subdivididos em defeitos de montagem e transferência de oligossacarídeos (CDG-Ix) e defeitos no corte e processamento de oligossacarídeos que ocorrem após serem ligados às proteínas (CDG-IIx). Assim que o defeito em um paciente individual é esclarecido, um nome CDG é dado de acordo com a nomenclatura atual.
Desordens de glicosilação N incluem:
PMM2-CDG – Esta desordem é o tipo mais comum de CDG. Mais de 700 indivíduos já foram identificados. O distúrbio pode ser dividido em três estágios: multisistema infantil, estágio de incapacidade intelectual de ataxia-intelectual tardia e infantil, e um estágio estável para adultos. PMM2-CDG pode ser associado a uma grande variedade de sintomas e a uma gravidade variável. Este distúrbio era anteriormente conhecido como CDG-Ia. NORD tem um relatório individual sobre PMM2-CDG.
MPI-CDG – Esta forma de CDG é distinta de outras formas porque os sintomas neurológicos geralmente estão ausentes. O distúrbio é caracterizado por níveis profundamente baixos de açúcar no sangue (hipoglicemia), cicatrizes (fibrose) do fígado, insucesso no desenvolvimento, e vômitos cíclicos. Alguns indivíduos podem desenvolver coágulos sanguíneos recorrentes (tromboses), hemorragia gastrointestinal e enteropatia por perda de proteínas. Sintomas adicionais podem incluir vômitos, diarréia, dor abdominal e um fígado aumentado (hepatomegalia). Os sintomas específicos variam muito mesmo entre membros de uma mesma família. Aproximadamente 25 indivíduos já foram diagnosticados com MPI-CDG. Este distúrbio era anteriormente conhecido como CDG-Ib. É o único CDG com tratamento eficaz (manose oral). Sem este tratamento os indivíduos afetados geralmente morrem por insuficiência hepática.
ALG6-CDG – Os lactentes afetados podem apresentar comprometimento neurológico leve a moderado. Os sintomas específicos podem incluir déficits na obtenção de marcos de desenvolvimento, hipotonia, convulsões e incapacidade de controlar movimentos voluntários (ataxia). Alguns indivíduos podem ter estrabismo e degeneração da retina. Pelo menos um caso relatado foi associado a cardiomiopatia dilatada. Aproximadamente 54 indivíduos foram diagnosticados com ALG6-CDG. Esta doença era anteriormente conhecida como CDG-Ic.
ALG3-CDG – Os indivíduos afetados desenvolvem atrasos na realização de marcos que requerem a coordenação da atividade muscular e mental (retardo psicomotor), um defeito da porção colorida do olho (coloboma da íris), e degeneração do nervo óptico e de certas estruturas do cérebro. Hipotonia e convulsões também podem ocorrer. Alguns lactentes desenvolvem microcefalia pós-natal, uma condição caracterizada pela circunferência da cabeça que é menor do que seria de esperar com base na idade e no sexo. Anormalidades das mãos e pés também têm sido relatadas. Aproximadamente 11 indivíduos foram relatados com ALG3-CDG. Este distúrbio era anteriormente conhecido como CDG-Id.
ALG12-CDG – Indivíduos com esta forma de CDG desenvolveram hipotonia, características faciais dismórficas, infecções respiratórias superiores frequentes, dificuldades de alimentação e microcefalia progressiva. Os indivíduos afetados (8 relatados) também apresentaram deficiência psicomotora moderada a grave e imunidade prejudicada. Este distúrbio era anteriormente conhecido como CDG-Ig.
ALG8-CDG – Os indivíduos (10 relatados) com esta forma de CDG desenvolveram diferentes sintomas. Alguns desenvolveram uma forma grave com falência de múltiplos órgãos. Outros tiveram envolvimento significativo do sistema nervoso central e doença renal (renal). Um indivíduo teve sintomas mais leves, incluindo hepatomegalia, enteropatia por perda de proteínas e doença renal. Esta doença era conhecida anteriormente como CDG-Ih.
ALG1-CDG – Indivíduos (cerca de 19 relatados) com esta forma de CDG desenvolveram epilepsia, hipotonia e retardo psicomotor grave. Outros sintomas foram relatados em alguns indivíduos, incluindo características dismórficas, disfunção hepática, defeitos de coagulação, doença renal, cardiomiopatia e anormalidades do sistema imunológico. Esta doença era anteriormente conhecida como CDG-Ik.
ALG9-CDG – Duas crianças com esta forma de CDG desenvolveram microcefalia, hipotonia, atrasos de desenvolvimento e convulsões. Ocorreu também o aumento do fígado (hepatomegalia). Uma terceira criança também desenvolveu cistos renais e derrames pericárdicos e teve falha no desenvolvimento.
RFT1-CDG – Oito indivíduos com esta forma de CDG foram identificados. Os sintomas incluem hipotonia, dificuldades de alimentação, problemas de visão e perda auditiva. Também ocorreram graves incapacidades psicomotoras e convulsões resistentes a drogas. Este distúrbio era anteriormente conhecido como CDG-In.
MAGT1-CDG – Para ser descartado (não tenho certeza se este é um CDG)
MGAT2-CDG – Esta forma de CDG foi relatada em cinco indivíduos. Os sintomas neurológicos incluíram convulsões, movimentos anormais da mão, incapacidade psicomotora e problemas comportamentais. Sintomas adicionais podem ocorrer incluindo dismorfologia facial, malformações esqueléticas, anormalidades gastrointestinais e atrasos de crescimento. Este distúrbio era anteriormente conhecido como CDG-IIa.
Outros distúrbios de glicosilação da proteína N são: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG e MAN1B1-CDG
DISORDENADORES DO PROTEINO O-GLYCOSYLATION
Salgumas destas doenças são mais conhecidas do que as formas N-linked e muitas têm nomes mais tradicionais. Em alguns casos, eles também foram classificados como subtipos de outros grupos guarda-chuva (por exemplo, distrofia muscular). Em geral, os distúrbios da glicosilação ligada ao O mostram mais características dismórficas. Estas desordens incluem:
EXT1/EXT2-CDG – Estes subtipos de CDG (também chamados de exostoses hereditárias múltiplas) são caracterizados por múltiplos crescimentos ósseos ou tumores (exostoses) na extremidade crescente dos ossos longos das pernas, braços e dedos das mãos e dos pés. Estes crescimentos ósseos são cobertos por cartilagem e normalmente continuam a crescer até à puberdade. As exostoses podem levar a deformidades ósseas, anormalidades esqueléticas, compressão nervosa, redução da amplitude de movimento das articulações e baixa estatura. A malignidade ocorre em cerca de 5 %. São causadas por mutações dos genes EXT1 e EXT2. A NORD tem um relato individual sobre esta doença.
B4GALT7-CDG – Este subtipo de CDG foi relatado em 27 pacientes. O indivíduo afetado pode desenvolver uma aparência prematuramente envelhecida, cabelos finos encaracolados, sobrancelhas esparsas, pele solta mas elástica (hiperelástica), articulações anormalmente soltas ou móveis (hiperlaxidade articular), microcefalia e características da síndrome de Ehlers-Danlos. Esta doença é também conhecida como a forma progeroide da síndrome de Ehlers-Danlos.
GALNT3-CDG – Os indivíduos com este subtipo de CDG experimentam depósitos progressivos de cálcio na pele e tecido subcutâneo, que eventualmente formam grandes massas. Essas massas recorrentes e dolorosas podem levar a infecção secundária da pele e lesões ósseas e ulcerativas na área afetada. Podem ocorrer sintomas adicionais. As mutações do gene GALNT3 são a causa desta chamada calcinose tumoral familiar hiperfosfatêmica.
SLC35D1-CDG – A perda de mutações funcionais do gene SLC35D1 causa displasia de Schneckenbecken, um distúrbio esquelético caracterizado por ossos achatados da coluna vertebral (platyspondyly), costelas curtas, ossos anormalmente curtos e largos das pernas (fibulae), e malformação dos ossos longos. Além disso, o osso grande e largo (ílio) que forma a porção superior da pélvis pode ser pequeno e subdesenvolvido. Esta desordem geralmente é fatal antes do nascimento (pré-natal).
B3GALTL-CDG – Os indivíduos afetados (48 relatados) desenvolvem anormalidades oculares que afetam principalmente a porção frontal do olho conhecida como câmara anterior. Tais anormalidades incluem turvação da estrutura transparente que cobre a parte frontal do globo ocular (opacidades da córnea) e aderências que afetam a porção colorida do olho (íris). Os sintomas adicionais incluem baixa estatura desproporcional, atraso no desenvolvimento, diferentes graus de comprometimento cognitivo, características faciais distintas, incluindo lábio leporino e/ou palato, e uma grande variedade de anormalidades que afetam outros sistemas de órgãos. A doença também é conhecida como síndrome de Peters-plus.
LFNG-CDG – Indivíduos com esta forma de CDG têm anormalidades que afetam o desenvolvimento dos ossos da coluna vertebral e músculos associados. Mutações do gene SCDO3 são a causa desta disostose espondilocostal tipo 3.
Alguns distúrbios da glicosilação ligada a O são também classificados como formas de distrofia muscular. Tais desordens incluem formas de distrofia muscular congênita (CMD) incluindo POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (síndrome de Walker-Warburg, doença músculo-olhosa cerebral e distrofias músculo-músculo-cérebro, e distrofias músculo-músculo-músculo de membros). Nessas doenças particulares, ocorre a glicosilação inadequada de uma proteína (distroglicano) encontrada na membrana das células musculares, oculares e cerebrais. Estes distúrbios são colectivamente denominados de distroglicanospatias. A NORD tem relatórios individuais sobre a síndrome de Walker-Warburg e a distrofia muscular de Fukuyama e panorâmicas gerais sobre a distrofia muscular congénita e a distrofia muscular de membros e cinturões. Para mais informações sobre estas doenças escolha o nome da doença específica como termo de pesquisa na Base de Dados de Doenças Raras.
Outras doenças de glicosilação O-técnica incluem: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG, e SLC35D1-CDG
DEFECTS OF GLYCOSPHINOGLIPID AND GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG que são causados por anormalidades da glicosilação lipídica foram recentemente identificados. Três formas deste subtipo foram relatadas. Pesquisadores esperam que formas adicionais sejam reconhecidas no futuro.
ST3GAL5-CDG – Os indivíduos afetados (cerca de 46 relatados) desenvolveram convulsões de início infantil (epilepsia). No início das convulsões, o desenvolvimento normal é dificultado e podem ocorrer déficits de desenvolvimento ou regressão (perda de habilidades previamente adquiridas). Os indivíduos podem desenvolver uma variedade de anormalidades oculares, incluindo desvio ocular, degeneração do nervo óptico (atrofia óptica), perda de visão e cegueira potencial. Esta forma de CDG também é conhecida como epilepsia infantil amish.
PIGM-CDG – Esta forma de CDG é caracterizada por convulsões e coágulos que afetam as veias hepáticas Três pacientes foram relatados.
PIGN-CDG – Esta forma de CDG é potencialmente associada a sintomas amplos e variados. Os indivíduos afetados podem ter doenças neurológicas graves, incluindo hipotonia, convulsões e atrasos no desenvolvimento. Eles também podem ter movimentos oculares rápidos e involuntários (nistagmo), características faciais dismórficas e múltiplas anomalias congênitas que afetam múltiplos sistemas do corpo, incluindo sistemas gastrointestinais, geniturinários e cardíacos. PIGN-CDG tem sido relatado em várias famílias.
PIGV-CDG – Esta forma de CDG é caracterizada por anormalidades neurológicas, incluindo comprometimento cognitivo e convulsões e sintomas adicionais, incluindo dismorfismo facial, anormalidades esqueléticas e hiperfosfatástase. Mutações PIGV são a causa desta doença rara também conhecida como síndrome de Mabry (cerca de 18 pacientes descritos).
Outros CDG deste grupo incluem: PIGA-CDG, PIGL-CDG, e B4GALNT1-CDG.
DEFEITOS DE GLICOSSILATO MÚLTIPLO E OUTROS CAMINHOS-DE-PATAGEM
Alguns CDG ocorrem devido a defeitos combinados de glicosilação. Por exemplo, alguns indivíduos podem ter defeitos que afectam tanto as vias de glicosilação ligadas ao N como as ligadas ao O. Os distúrbios neste grupo incluem:
DPM1-CDG – Reportado em 12 crianças, esta forma de CDG é caracterizada por grave envolvimento neurológico, incluindo comprometimento do desenvolvimento, convulsões e uma variedade de anormalidades oculares. Esta desordem era anteriormente conhecida como CDG-Ie.
MPDU1-CDG – Quatro crianças foram relatadas com esta forma de CDG. Os sintomas incluem retardo psicomotor grave, episódios de aumento do tônus muscular (hipertonia) e uma condição de pele escamosa e avermelhada. Uma criança apresentou deficiência transitória de hormônio de crescimento e baixa estatura. Este distúrbio foi anteriormente conhecido como CDG-If.
SLC35C1-CDG – Nove indivíduos foram relatados com este distúrbio, que é caracterizado por retardo de crescimento, anormalidades psicomotoras e características faciais dismórficas. Os indivíduos afetados também apresentam infecções bacterianas recorrentes. Este distúrbio era conhecido anteriormente como CDG-IIc e também é conhecido como deficiência de adesão leucocitária tipo II. A NORD tem um relato geral sobre a deficiência de adesão de leucócitos.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Dezessete bebês afetados desenvolveram hipotonia e ictiose, um termo geral para um grupo de distúrbios cutâneos escamosos, convulsões, microcefalia progressiva, insucesso no desenvolvimento e/ou cardiomiopatia. Esta doença era conhecida anteriormente como CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Esta forma de CDG foi relatada em 11 indivíduos e é caracterizada por anormalidades oculares congênitas, hipotonia, comprometimento do desenvolvimento. Anormalidades que afetam a pele, incluindo ictiose, pele seca, eritrodermia e dermatite atópica, também podem ocorrer. Alguns indivíduos desenvolveram ataxia cerebelar.
COG1-8-CDG – Estes subtipos de CDG envolvem o complexo oligomérico conservado Golgi (COG), um complexo proteico de oito subunidades que consiste de várias proteínas relacionadas etiquetadas como COG1 até COG8. Estas proteínas são necessárias para o bom desenvolvimento e função do complexo Golgi. O complexo de Golgi (ou aparelho) é uma estrutura encontrada na maioria das células e contribui para o processo de glicosilação. Embora a função completa do complexo Golgi não seja completamente compreendida, ele muda, ordena, embala e transporta proteínas. Defeitos foram identificados nas subunidades COG 1, 2, 4, 5, 6, 7, e 8. Os sintomas comuns incluem incapacidade intelectual, problemas de alimentação, retardo de crescimento, hipotonia, microcefalia e degeneração do cerebelo (atrofia cerebelar).
ATP6V0A2-CDG – Mutações do gene ATP6V0A2 mostraram afetar tanto a glicosilação ligada ao N quanto a ligada ao O. As mutações deste gene também são conhecidas como causadoras de cutis laxa autossomal recessiva (ARCL) e síndrome de pele enrugada. Os indivíduos afetados desenvolveram aparência facial precoce (progeroide), comprometimento cognitivo, incapacidade de desenvolvimento, microcefalia progressiva, convulsões e osteopenia, uma condição caracterizada pela diminuição da mineralização óssea e perda óssea.
SEC23B-CDG – A mutação do gene SEC23B causa uma desordem conhecida como anemia diseritropoiética congênita tipo 2 (ou HEMPAS). Esta desordem é caracterizada pelo amarelamento da pele e dos olhos (icterícia), baço anormalmente grande (esplenomegalia), cálculos biliares (colelitíase), destruição prematura de hemácias (hemólise) e baixos níveis de hemácias circulantes (anemia).
Outros CDG neste grupo incluem: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG, e PGM3-CDG.
CDG-x
Um número crescente de indivíduos tem sido relatado com defeitos não identificados de glicosilação. Alguns desses indivíduos têm sinais e sintomas semelhantes a outros subtipos de CDG, enquanto outros indivíduos têm sinais e sintomas que não foram relatados na CDG antes. Esses casos não identificados são referidos coletivamente como CDG-x.