Potenciais pós-sinápticos inibitórios (IPSPs) e potenciais pós-sinápticos excitatórios (EPSPs) são somados no axon hillock e uma vez excedido um limiar de ativação, um potencial de ação se propaga através do resto do axônio (e “para trás” em direção aos dendritos como visto na retropropagação neural). O disparo é devido ao feedback positivo entre os canais de sódio altamente apinhados de tensão, que estão presentes na densidade crítica no encosta do axônio (e nós de ranvier), mas não no soma.
Em seu estado de repouso, um neurônio é polarizado, com seu interior a cerca de -70 mV em relação ao seu entorno. Quando um neurotransmissor excitatório é liberado pelo neurônio pré-sináptico e se liga aos espinhos dendríticos pós-sinápticos, os canais de íons liga-agregados se abrem, permitindo a entrada de íons sódio na célula. Isto pode tornar a membrana pós-sináptica despolarizada (menos negativa). Esta despolarização irá viajar em direção ao morro axonal, diminuindo exponencialmente com o tempo e a distância. Se vários desses eventos ocorrem em pouco tempo, o colchão axonal pode se tornar suficientemente despolarizado para que se abram os canais de sódio por tensão. Isto inicia um potencial de ação que então se propaga pelo axônio.
Quando o sódio entra na célula, o potencial da membrana celular se torna mais positivo, o que ativa ainda mais canais de sódio na membrana. O influxo de sódio eventualmente ultrapassa o efluxo de potássio (através dos canais de potássio de dois poros ou canais de fuga, iniciando um loop de feedback positivo (fase ascendente). A cerca de +40 mV, os canais de sódio em tensão começam a fechar (fase de pico) e os canais de potássio em tensão começam a abrir, movendo o potássio para baixo do seu gradiente eletroquímico e para fora da célula (fase de queda).
Os canais de potássio apresentam uma reação retardada à repolarização da membrana e, mesmo após o potencial de repouso ser alcançado, algum potássio continua a fluir para fora, resultando em um fluido intracelular mais negativo que o potencial de repouso, e durante o qual nenhum potencial de ação pode começar (fase de sub-base/ período refratário). Esta fase de sub-base assegura que o potencial de ação se propaga para baixo do axônio e não para cima.
Após este potencial de ação inicial ser iniciado, principalmente na colina do axônio, ele se propaga para baixo no comprimento do axônio. Em condições normais, o potencial de ação atenuaria muito rapidamente, devido à natureza porosa da membrana celular. Para assegurar uma propagação mais rápida e eficiente dos potenciais de ação, o axônio é mielinizado. A mielina, um derivado do colesterol, age como uma bainha isolante e assegura que o sinal não possa escapar através do íon ou dos canais de fuga. Existem, no entanto, lacunas no isolamento (nós de ranvier), que aumentam a força do sinal. Como o potencial de ação atinge um nó de Ranvier, ele despolariza a membrana celular. Como a membrana da célula é despolarizada, os canais de sódio de tensão se abrem e o sódio entra, desencadeando um novo potencial de ação.