FARMACOLOGIA CLÍNICA
A principal ação farmacológica da Aredia é a inibição da reabsorção óssea. Embora o mecanismo da acção anti-reabsortiva não seja completamente compreendido, pensa-se que vários factores contribuem para esta acção. A Aredia adsorve aos cristais de fosfato de cálcio (hidroxiapatita) no osso e pode bloquear directamente a dissolução deste componente mineral do osso. Estudos in vitro também sugerem que a inibição da atividade osteoclasta contribui para a inibição da reabsorção óssea. Em estudos com animais, nas doses recomendadas para o tratamento da hipercalcemia, a Aredia inibe a reabsorção óssea aparentemente sem inibir a formação e mineralização óssea. De relevância para o tratamento da hipercalcemia de malignidade é o achado de que o Aredia inibe a reabsorção óssea acelerada que resulta da hiperactividade osteoclasta induzida por vários tumores em estudos com animais.
Farmacocinética
Cancer pacientes (n=24) que tiveram um envolvimento ósseo mínimo ou nulo foram submetidos a uma infusão intravenosa de 30, 60 ou 90 mg de Aredia durante 4 horas e 90 mg de Aredia durante 24 horas (Tabela 1).
Distribuição
A média ± retenção corporal do pamidronato foi calculada como sendo 54 ± 16% da dose em 120 horas.
Metabolismo
Pamidronato não é metabolizado e é eliminado exclusivamente por excreção renal.
Excreção
Após administração de 30, 60 e 90 mg de Aredia em 4 horas, e 90 mg de Aredia em 24 horas, uma média geral ± DP de 46 ± 16% da droga foi excretada inalterada na urina em 120 horas. A excreção urinária cumulativa foi linearmente relacionada à dose. A média ± DP de eliminação da meia-vida é de 28 ± 7 horas. A média ± DP total e a liberação renal do pamidronato foram de 107 ± 50 mL/min e 49 ± 28 mL/min, respectivamente. A taxa de eliminação óssea não foi determinada.
Populações Especiais
Não há dados disponíveis sobre os efeitos da idade, sexo ou raça na farmacocinética do pamidronato.
Pediatria
Pamidronato não é rotulado para uso na população pediátrica.
Insuficiência renal
A farmacocinética do pamidronato foi estudada em pacientes com câncer (n=19) com grau normal e variável de comprometimento renal. Cada paciente recebeu uma única dose de 90 mg de Aredia infundida durante 4 horas. O clearance renal do pamidronato em pacientes foi encontrado em correlação estreita com o clearance de creatinina (ver Figura 1). Uma tendência para uma menor percentagem de droga excretada inalterada na urina foi observada em pacientes renalmente incapacitados. As experiências adversas observadas não foram encontradas relacionadas com alterações no clearance renal do pamidronato. Dada a dose recomendada, 90 mg infundidos durante 4 horas, o acúmulo excessivo de pamidronato em pacientes renalmente incapacitados não é antecipado se a Aredia for administrada mensalmente.
Figure 1: clearance renal de pamidronato como função do clearance de creatinina em pacientes com função renal normal e incapacitado. As linhas são a linha média de predição e intervalos de confiança de 95%.
Insuficiência hepática
A farmacocinética do pamidronato foi estudada em pacientes com câncer do sexo masculino em risco de metástases ósseas com função hepática normal (n=6) e disfunção hepática leve a moderada (n=7). Cada paciente recebeu uma única dose de 90 mg de Aredia infundida durante 4 horas. Embora tenha havido uma diferença estatisticamente significativa na farmacocinética entre os pacientes com função hepática normal e com comprometimento da função hepática, a diferença não foi considerada clinicamente relevante. Os pacientes com comprometimento hepático apresentaram maior média de AUC (53%) e Cmax (29%), e menores valores de clearance plasmático (33%). No entanto, o pamidronato ainda foi rapidamente liberado do plasma. Os níveis de drogas não foram detectáveis nos pacientes de 12 a 36 horas após a infusão da droga. Como a Aredia é administrada mensalmente, não é esperado o acúmulo de drogas. Nenhuma alteração no regime de dosagem de Aredia é recomendada para pacientes com função hepática anormal leve a moderada. Aredia não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave.
Interacções Drogas-Drogas
Não há dados farmacocinéticos humanos para interacções medicamentosas com Aredia.
Tabela 1: Média (SD, CV%) Parâmetros farmacocinéticos do Pamidronato em pacientes com cancro (n=6 para cada grupo)
| Dose (taxa de infusão) |
Concentração máxima (µg/mL) |
Percentagem de dose excreto na urina |
Limpeza total (mL/min) |
Limpeza renal (mL/min) |
| 30 mg (4 hrs) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 hrs) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 hrs) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 hrs) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Após administração endovenosa de pamidronato radiolabelado em ratos, aproximadamente 50%-60% do composto foi rapidamente adsorvido pelos ossos e lentamente eliminado do corpo pelos rins. Em ratos que receberam 10 mg/kg de bolus de Aredia radiolabelada, aproximadamente 30% do composto foi encontrado no fígado logo após a administração, sendo então redistribuído aos ossos ou eliminado pelos rins durante 24-48 horas. Estudos em ratos injetados com Aredia radiomarcada mostraram que o composto foi rapidamente retirado da circulação e absorvido principalmente por ossos, fígado, baço, dentes e cartilagem traqueal. A radioatividade foi eliminada da maioria dos tecidos moles em 1-4 dias; foi detectável no fígado e no baço por 1 e 3 meses, respectivamente; e permaneceu alta nos ossos, traquéia e dentes por 6 meses após a dosagem. A captação óssea ocorreu preferencialmente em áreas de alta rotatividade óssea. A fase terminal de eliminação da meia-vida óssea foi estimada em aproximadamente 300 dias.
Farmacodinâmica
Níveis de fosfato sérico diminuíram após a administração de Aredia, presumivelmente devido à diminuição da liberação de fosfato do osso e aumento da excreção renal como níveis de hormônio paratireóide, que geralmente são suprimidos na hipercalcemia associada à malignidade, voltando ao normal. A terapia com fosfato foi administrada em 30% dos pacientes em resposta a uma diminuição dos níveis séricos de fosfato. Os níveis de fosfato geralmente retornam ao normal dentro de 7-10 dias.
Cálcio urinário/creatinina e as proporções de hidroxiprolina/creatinina urinária diminuem e geralmente retornam ao normal dentro ou abaixo do normal após o tratamento com Aredia. Essas alterações ocorrem dentro da primeira semana após o tratamento, assim como diminuem os níveis séricos de cálcio, e são consistentes com uma ação farmacológica antiresortiva.
Hipercalcemia de Malignidade
Hipercalcemia de Malignidade>Hipercalcemia de Malignidade é o desarranjo fisiopatológico subjacente na doença óssea metastática e hipercalcemia de Malignidade. A liberação excessiva de cálcio no sangue à medida que o osso é reabsorvido resulta em poliúria e distúrbios gastrointestinais, com desidratação progressiva e taxa de filtração glomerular decrescente. Isto, por sua vez, resulta em aumento da reabsorção renal de cálcio, estabelecendo um ciclo de piora da hipercalcemia sistêmica. A correção da reabsorção óssea excessiva e a administração adequada de líquidos para corrigir déficits de volume são, portanto, essenciais para o manejo da hipercalcemia.
A maioria dos casos de hipercalcemia associada à malignidade ocorre em pacientes com câncer de mama; tumores escamosos de células do pulmão ou cabeça e pescoço; carcinoma de células renais; e certas malignidades hematológicas, como mieloma múltiplo e alguns tipos de linfomas. Algumas neoplasias malignas menos comuns, incluindo tumores vasocelulares e colangiocarcinoma, têm uma alta incidência de hipercalcemia como uma complicação metabólica. Os pacientes que apresentam hipercalcemia maligna geralmente podem ser divididos em dois grupos, de acordo com o mecanismo fisiopatológico envolvido.
Na hipercalcemia humoral, os osteoclastos são ativados e a reabsorção óssea é estimulada por fatores como a proteína relacionada ao paratireóide-hormônio, que é elaborada pelo tumor e circula sistemicamente. A hipercalcemia humoral geralmente ocorre em tumores malignos de células escamosas do pulmão, cabeça e pescoço ou em tumores geniturinários, como carcinoma de células renais ou câncer de ovário. Metástases esqueléticas podem estar ausentes ou serem mínimas nesses pacientes.
A invasão extensa do osso pelas células tumorais também pode resultar em hipercalcemia devido aos produtos tumorais locais que estimulam a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Os tumores comumente associados à hipercalcemia mediada localmente incluem câncer de mama e mieloma múltiplo.
Níveis séricos totais de cálcio em pacientes com hipercalcemia maligna podem não refletir a gravidade da hipercalcemia, já que hipoalbuminemia concomitante é comumente presente. Idealmente, os níveis de cálcio ionizados devem ser usados para diagnosticar e acompanhar condições hipercalcemicas; no entanto, estes não estão comum ou rapidamente disponíveis em muitas situações clínicas. Portanto, o ajuste do valor sérico total de cálcio para diferenças nos níveis de albumina é frequentemente utilizado no lugar da medição do cálcio ionizado; vários nomogramas estão em uso para este tipo de cálculo (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Testes Clínicos
Em um ensaio clínico duplo-cego, 52 pacientes com hipercalcemia de malignidade foram inscritos para receber 30 mg, 60 mg ou 90 mg de Aredia como uma única infusão intravenosa de 24 horas se os seus níveis séricos de cálcio corrigidos fossem ≥ 12.0 mg/dL após 48 horas de hidratação salina.
A média de cálcio sérico corrigido com baselina para os grupos de 30-mg, 60-mg e 90-mg foi de 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL e 13,3 mg/dL, respectivamente.
A maioria dos pacientes (64%) teve redução dos níveis séricos de cálcio corrigido com albumina em 24 horas após o início do tratamento. Os níveis séricos de cálcio corrigidos em média nos dias 2-7 após o início do tratamento com Aredia foram significativamente reduzidos a partir da linha de base em todos os três grupos de dosagem. Como resultado, em 7 dias após o início do tratamento com Aredia, 40%, 61% e 100% dos pacientes que receberam 30 mg, 60 mg e 90 mg de Aredia, respectivamente, tinham níveis séricos de cálcio corrigidos de forma normal. Muitos pacientes (33%-53%) nos grupos de dosagem de 60 mg e 90 mg continuaram a ter níveis séricos de cálcio com correção normal, ou uma resposta parcial ( ≥ 15% de redução do cálcio sérico corrigido a partir da linha de base), no dia 14.
Em um segundo ensaio clínico duplo-cego e controlado, 65 pacientes com câncer que tinham corrigido os níveis séricos de cálcio de ≥ 12.0 mg/dL após pelo menos 24 horas de hidratação salina foram aleatorizados para receber 60 mg de Aredia como uma única infusão intravenosa de 24 horas ou 7,5 mg/kg de etidronato dissódico como uma infusão intravenosa de 2 horas diárias durante 3 dias. Trinta pacientes foram randomizados para receber Aredia e 35 para receber etidronato dissódico.
A média de cálcio sérico corrigido com baselina para os grupos Aredia 60-mg e etidronato dissódico foi de 14.6 mg/dL e 13,8 mg/dL, respectivamente.
Por dia 7, 70% dos pacientes do grupo Aredia e 41% dos pacientes do grupo etidronato dissódico apresentaram níveis de cálcio sérico corrigido de forma normal (P < 0,05). Quando foram incluídos também os respondedores parciais ( ≥ 15% de redução do cálcio sérico a partir da linha de base), as taxas de resposta foram de 97% para o grupo Aredia e 65% para o grupo etidronato dissódico (P < 0,01). O cálcio sérico corrigido em média para os grupos Aredia e etidronato dissódico diminuiu dos valores basais para 10,4 e 11,2 mg/dL, respectivamente, no 7º dia. No 14º dia, 43% dos pacientes do grupo de Aredia e 18% dos pacientes do grupo de etidronato dissódico ainda apresentavam níveis séricos de cálcio corrigidos normalmente, ou manutenção de uma resposta parcial. Para os respondedores no grupo de Aredia e etidronato dissódico, a duração mediana da resposta foi semelhante (7 e 5 dias, respectivamente). O curso do tempo de efeito sobre o cálcio sérico corrigido está resumido na tabela seguinte.
Mudança no Cálcio Sérico Corrigido por Tempo desde o Início do Tratamento
| Tempo (hr) | Mudança Média da Linha de Base no Cálcio Sérico Corrigido (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronato Dissódico | P-Valor1 | |
| Linha de base | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Comparação entre grupos de tratamento | |||
Num terceiro ensaio multicêntrico, randomizado e paralelo duplo-cego, um grupo de 69 pacientes com hipercalcemia foi inscrito para receber 60 mg de Aredia como uma infusão de 4 ou 24 horas, que foi comparado com um grupo de tratamento salino. Pacientes que tiveram um nível sérico corrigido de cálcio de ≥ 12,0 mg/dL após 24 horas de hidratação salina foram elegíveis para este estudo.
A média dos níveis séricos de cálcio corrigidos na baselina para Aredia 60-mg 4 horas de infusão, Aredia 60-mg 24 horas de infusão, e infusão salina foram 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL e 13,7 mg/dL, respectivamente.
Por dia 7 após o início do tratamento, 78%, 61% e 22% dos pacientes apresentavam níveis séricos de cálcio corrigidos para a infusão de 60-mg 4 horas, 60-mg infusão 24 horas e infusão salina, respectivamente. No 14º dia, 39% dos pacientes do grupo de infusão de Aredia 60-mg 4 horas e 26% dos pacientes do grupo de infusão de Aredia 60-mg 24 horas tinham níveis séricos de cálcio corrigidos normalmente ou manutenção de uma resposta parcial.
Para os respondedores, a duração mediana das respostas completas foi de 4 dias e 6.5 dias para infusão de Aredia 60-mg 4 horas e Aredia 60-mg 24 horas, respectivamente.
Nos três ensaios, os pacientes tratados com Aredia tiveram taxas de resposta semelhantes na presença ou ausência de metástases ósseas. A administração concomitante de furosemida não afetou as taxas de resposta.
Trinta e dois pacientes com hipercalcemia maligna recorrente ou refratária foram submetidos a um segundo curso de 60 mg de Aredia durante um período de 4 ou 24 horas. Destes, 41% apresentaram uma resposta completa e 16% apresentaram uma resposta parcial ao novo tratamento, e estes respondedores tiveram cerca de 3-mg/dL de queda nos níveis séricos de cálcio corrigidos em média 7 dias após o novo tratamento.
Num quarto ensaio multicêntrico, randomizado e duplo-cego, 103 pacientes com câncer e hipercalcemia (cálcio corrigido sérico ≥ 12,0 mg/dL) receberam 90 mg de Aredia como uma infusão de 2 horas. A média basal do cálcio sérico corrigido foi de 14,0 mg/dL. Os pacientes não eram obrigados a receber hidratação EV antes da administração de drogas, mas todos os sujeitos receberam pelo menos 500 mL de hidratação salina EV concomitantemente com a infusão de pamidronato. No 10º dia após a infusão do medicamento, 70% dos pacientes apresentavam níveis normais de cálcio sérico corrigido ( < 10,8 mg/dL).
Paget’s Disease
Paget’s disease of bone (osteitis deformans) é uma doença idiopática caracterizada por áreas focais crônicas de destruição óssea complicadas pela reparação óssea excessiva simultânea, afetando um ou mais ossos. Estas alterações resultam em ossos espessados mas enfraquecidos que podem fracturar ou dobrar-se sob stress. Os sinais e sintomas podem ser dor óssea, deformidade, fraturas, distúrbios neurológicos resultantes do aprisionamento do nervo craniano e espinhal e da compressão da medula espinhal e do tronco cerebral, aumento do débito cardíaco para o osso envolvido, aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina (refletindo o aumento da formação óssea) e/ou excreção da hidroxiprolina da urina (refletindo o aumento da reabsorção óssea).
Testes Clínicos
Em um ensaio clínico duplo-cego, 64 pacientes com doença de Paget óssea moderada a grave foram inscritos para receber 5 mg, 15 mg, ou 30 mg de Aredia como infusão única de 4 horas em 3 dias consecutivos, para doses totais de 15 mg, 45 mg, e 90 mg de Aredia.
Os efeitos da Aredia na fosfatase alcalina sérica (SAP) e na relação urina hidroxiprolina/creatinina (UOHP/C) estão resumidos na tabela a seguir.
Percentagem de pacientes com reduções significativas no SAP e UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| % Diminuição | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
A mediana da percentagem máxima de decréscimos em relação à linha de base na fosfatase alcalina sérica e na relação hidroxiprolina/cripanina da urina foi de 25%, 41%, e 57%, e 25%, 47%, e 61% para os grupos de 15-mg, 45-mg, e 90-mg, respectivamente. A mediana do tempo de resposta ( ≥, redução de 50%) para a fosfatase alcalina sérica foi de aproximadamente 1 mês para o grupo de 90 mg, e a duração da resposta variou de 1 a 372 dias.
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento, ou alterações estatisticamente significativas em relação à linha de base para a resposta à dor óssea, mobilidade e avaliação global nos grupos de 45 mg e 90 mg. A melhora das lesões radiológicas ocorreu em alguns pacientes do grupo de 90 mg.
Vinte e cinco pacientes com doença de Paget foram tratados com 90 mg de Aredia. Destes, 44% tiveram uma diminuição de 50% na fosfatase alcalina sérica a partir da baseline após o tratamento, e 39% tiveram uma diminuição de 50% na relação hidroxiprolina/creatinina da urina a partir da baseline após o tratamento.
Metástases ósseas osteolíticas do cancro da mama e das lesões osteolíticas do mieloma múltiplo
Metástases ósseas osteolíticas ocorrem normalmente em doentes com mieloma múltiplo ou cancro da mama. Estes cancros demonstram um fenómeno conhecido como osteotropismo, o que significa que possuem uma afinidade extraordinária com o osso. A distribuição das metástases ósseas osteolíticas nestes cancros é predominantemente no esqueleto axial, particularmente na coluna vertebral, pélvis e costelas, e não no esqueleto apendicular, embora as lesões no fémur proximal e no úmero não sejam incomuns. Esta distribuição é semelhante à medula óssea vermelha, na qual o fluxo sanguíneo lento possivelmente auxilia a fixação de células metastáticas. A relação superfície/volume do osso trabecular é muito maior do que a do osso cortical e, portanto, os processos da doença tendem a ocorrer mais floridos no osso trabecular do que nos locais do tecido cortical.
Essas alterações ósseas podem resultar em pacientes com evidências de destruição osteolítica do esqueleto, levando a dores ósseas graves que requerem radioterapia ou analgésicos narcóticos (ou ambos) para alívio sintomático. Essas alterações também causam fraturas patológicas do osso, tanto no esqueleto axial quanto no apendicular. As fraturas do esqueleto axial dos corpos vertebrais podem levar à compressão da medula espinhal ou ao colapso do corpo vertebral com complicações neurológicas significativas. Além disso, os pacientes podem experimentar episódios de hipercalcemia.
Testes Clínicos
Em um estudo duplo-cego, aleatório e placebo-controlado, 392 pacientes com mieloma múltiplo avançado foram inscritos para receber Aredia ou placebo, além da terapia antimielomatosa subjacente para determinar o efeito da Aredia na ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto (ERE). Os SREs foram definidos como episódios de fraturas patológicas, radioterapia óssea, cirurgia óssea e compressão da medula espinhal. Os pacientes receberam 90 mg de Aredia ou placebo como uma infusão intravenosa mensal de 4 horas durante 9 meses. Dos 392 pacientes, 377 foram avaliados quanto à sua eficácia (196 Aredia, 181 placebo). A proporção de pacientes que desenvolveram qualquer SRE foi significativamente menor no grupo da Aredia (24% vs 41%, PO.001), e a taxa média de morbidade esquelética (#SRE/ano) foi significativamente menor para os pacientes com Aredia do que para os pacientes com placebo (média: 1,1 vs 2,1, P < .02). Os tempos para a primeira ocorrência de SRE, fratura patológica e radiação para osso foram significativamente maiores no grupo de Aredia (P=.001, .006, e .046, respectivamente). Além disso, menos pacientes com Aredia sofreram qualquer fratura patológica (17% vs 30%, P=.004) ou necessitaram de radiação para o osso (14% vs 22%, P=.049).
Além disso, a diminuição dos escores de dor da linha de base ocorreu na última medida para os pacientes com Aredia com dor na linha de base (P=.026), mas não no grupo placebo. Na última medição, uma piora a partir da linha de base foi observada no grupo placebo para a variável qualidade de vida Spitzer (P < .001) e estado de desempenho ECOG (P < .011), enquanto não houve deterioração significativa a partir da linha de base nesses parâmetros observados em pacientes tratados com Aredia.*
Após 21 meses, a proporção de pacientes com qualquer evento esquelético permaneceu significativamente menor no grupo Aredia do que no grupo placebo (P=.015). Além disso, a taxa média de morbidade esquelética (#SRE/ano) foi de 1,3 vs 2,2 para pacientes Aredia vs placebo (P=.008), e o tempo para a primeira SRE foi significativamente maior no grupo Aredia em relação ao placebo (P=.016). Menos pacientes com Aredia sofreram fraturas patológicas vertebrais (16% vs 27%, P=.005). A sobrevivência de todos os pacientes não foi diferente entre os grupos de tratamento.
Dois ensaios duplo-cego, randomizados e controlados com placebo compararam a segurança e eficácia de 90 mg de Aredia infundidos durante 2 horas a cada 3 a 4 semanas durante 24 meses com a de placebo na prevenção de ERE em pacientes com cancro da mama com metástases ósseas osteolíticas que tinham uma ou mais metástases predominantemente líticas de pelo menos 1 cm de diâmetro: uma em pacientes a serem tratados com quimioterapia antmeoplásica e a segunda em pacientes a serem tratados com terapia antineoplásica hormonal na entrada do ensaio.
382 pacientes que receberam quimioterapia foram randomizados, 185 para Aredia e 197 para placebo. 372 pacientes que receberam terapia hormonal foram randomizados, 182 para Aredia e 190 para placebo. Todos os pacientes, exceto três, foram avaliados quanto à sua eficácia. Os pacientes foram seguidos durante 24 meses de terapia ou até que saíssem do estudo. A duração média do seguimento foi de 13 meses em pacientes que receberam quimioterapia e 17 meses em pacientes que receberam terapia hormonal. Vinte e cinco por cento dos pacientes no estudo de quimioterapia e 37% dos pacientes no estudo de terapia hormonal receberam Aredia durante 24 meses. Os resultados da eficácia são mostrados na tabela abaixo:
| Pacientes com cancro da mama Quimioterapia de recepção |
Pacientes com cancro da mama Terapia hormonal de recepção |
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| Any SRE | Radiação | Fracturas | Qualquer SRE | Radiação | Fracturas | |||||||||
| A | P | A | P | P | A | P | A | P | A | P | A | P | ||
| N | 185 | 195 | 185 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 | 189 |
| Taxa de Morbidade Esquelética (#SRE/ano) Média |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0.6 | 1.2 | 1.6 | 2.2 | ||
| P-Valor | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||||
| Proporção de pacientes com um SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% | ||
| P-Valor | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||||
| Tempo médio para SRE (meses) | 13.9 | 7.0 | NR*** | 14.2 | 25,8 | 13,3 | 10,9 | 7,4 | NR*** | 23,4 | 20,6 | 12.8 | ||
| Valor P | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | ||||||||
| †Fractures e radiação para osso foram dois de vários pontos finais secundários. A significância estatística destas análises pode estar sobrestimada, uma vez que foram realizadas numerosas análises. **NR = Não Atingido. |
||||||||||||||
A resposta da lesão óssea foi avaliada radiograficamente na linha de base e aos 3, 6 e 12 meses. A taxa de resposta completa + parcial foi de 33% em pacientes com Aredia e 18% em pacientes com placebo tratados com quimioterapia (P=.001). Não foi observada diferença entre Aredia e placebo em pacientes tratados com hormônio.
Escores de paína e analgésicos, estado de desempenho ECOG e índice de qualidade de vida Spitzer foram medidos na linha de base e periodicamente durante os ensaios. As mudanças da linha de base para a última medição transportada são mostradas na tabela a seguir:
Mean Change (Δ) from Baseline at Last Measurement
| Pacientes com cancro da mama Quimioterapia de recepção |
Pacientes com cancro da mama Terapia hormonal de recepção |
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| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | ||||||
| N | Média Δ | N | Média Δ | Média Δ | P-Valor* | N | Média Δ | N | Média Δ | Valor-P* | |
| Nota de dor | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | >179 | +1,60 | .007 | |
| Pontuação Analgésica | 175 | +0,74 | 183 | +1,55 | > .009 | 173 | +0.90 | >179 | +2,28 | < .001 | |
| ECOG PS | 178 | +0,81 | 186 | +1,19 | .002 | 175 | +0.95 | >182 | +0.90 | .773 | |
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | >181 | -2,05 | .409 | |
| Diminuição da dor, escores analgésicos e ECOG PS, e aumentos no Spitzer QOL indicam uma melhoria em relação à linha de base. * A significância estatística das análises desses pontos finais secundários da dor, qualidade de vida e estado de desempenho em todos os três ensaios pode estar sobrestimada, uma vez que foram realizadas numerosas análises. |
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Animal Toxicology
Em ratos e cães, a nefropatia tem sido associada com a administração intravenosa (bolus e infusão) de pamidronato.
Dois estudos de infusão intravenosa de 7 dias foram conduzidos no cão onde o pamidronato foi administrado por 1, 4, ou 24 horas em doses de 1-20 mg/kg por até 7 dias. No primeiro estudo, o composto foi bem tolerado a 3 mg/kg (1,7 x maior dose humana recomendada para uma única infusão intravenosa) quando administrado por 4 ou 24 horas, mas achados renais, como níveis elevados de BUN e creatinina e necrose tubular renal ocorreram quando 3 mg/kg foi infundido por 1 hora e nas doses de ≥ 10 mg/kg. No segundo estudo, foi observada ligeira necrose tubular renal em 1 homem a 1 mg/kg quando infundido por 4 horas. Outros achados incluem níveis elevados de BUN em vários animais tratados e dilatação e/ou inflamação tubular renal em ≥ 1 mg/kg após cada infusão.
Pamidronato foi administrado a ratos nas doses de 2, 6 e 20 mg/kg e a cães nas doses de 2, 4, 6 e 20 mg/kg como infusão de 1 hora, uma vez por semana, por 3 meses, seguido de um período de recuperação de 1 mês. Em ratos foi observada nefrotoxicidade em ≥ 6 mg/kg e incluiu aumento dos níveis de BUN e creatinina e degeneração tubular e necrose. Estes achados ainda estavam presentes a 20 mg/kg ao final do período de recuperação. Em cães, moribundidade/morte e toxicidade renal ocorreram a 20 mg/kg, assim como achados renais de BUN e creatinina elevados a ≥ 6 mg/kg e degeneração tubular renal a ≥ 4 mg/kg. As alterações renais foram parcialmente reversíveis a 6 mg/kg. Em ambos os estudos, o nível de dose que não produziu efeitos renais adversos foi considerado como 2 mg/kg (1,1 x FCHD para uma única infusão intravenosa).