ArTIGOORIGINAL
Ano : 2015 | Volume : 6 | Edição : 2 | Página : 53-57
Anemia aplástica grave adquirida tratada com globulina e ciclosporina antitimócitos: Uma experiência de centro de câncer regional, Índia Ocidental
Ankit B Patel, Harsha P Panchal, Asha S Anand, Apurva A Patel, Sonia P Parikh, Sandip A Shah
Department of Medical and Paediatric Oncology, Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, Índia
| Data de Publicação na Web | 7-Jul-2015 |
Endereço de Correspondência:
Ankit B Patel
Sala médica OPD No. 80, Gujarat Cancer and Research Institute, New Civil Campus, Asarwa, Ahmedabad, Gujarat
India
Fonte de apoio: Nenhum, Conflito de Interesses: Nenhum
DOI: 10.4103/1658-5127.160198
| Resumo |
Anemia aplástica severa (SAA) é uma doença grave da medula óssea que necessita de um tratamento abrangente e de serviço intensivo com transplante de medula óssea (BMT) ou terapia imunossupressora (IST); ambas são difíceis de oferecer de forma óptima em países com recursos limitados. Aqui, relatamos o resultado da IST usando globulina anti-humana (ATG) em 18 (7 crianças; 11 adultos) pacientes com SAA encaminhados ao nosso centro no oeste da Índia. Apenas 18 dos 102 pacientes diagnosticados como AA em 2 anos puderam receber IST, em grande parte devido às restrições de custos. Embora a RC tenha sido observada em 30% em adultos e 33% em casos pediátricos, mas em geral 50% dos casos puderam usufruir de transfusão-independência, não necessitando de tratamento adicional. A mortalidade relacionada ao tratamento ocorreu em 6,2%, a recidiva em 6,2% e 6,2% tiveram evolução clonal. Isso torna o IST uma opção valiosa para o manejo de SAA na ausência de transplante de medula óssea.
Keywords: Antithymocyte globulin, anemia aplástica, cyclosporine, Western India
Como citar este artigo:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Adquiriu anemia aplástica grave tratada com globulina e ciclosporina antitimócitos: Uma experiência do centro regional de câncer, na Índia Ocidental. J Appl Hematol 2015;6:53-7
Como citar esta URL:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Adquiriu anemia aplástica grave tratada com globulina e ciclosporina antitimócitos: Uma experiência do centro regional de câncer, na Índia Ocidental. J Appl Hematol 2015 ;6:53-7. Disponível em: https://www.jahjournal.org/text.asp?2015/6/2/53/160198
| Introdução |  |
A anemia aplástica (AA) é um distúrbio incomum, mas grave, caracterizado por citopênias do sangue periférico (PB) resultantes de fatores adquiridos que causam falha da medula óssea (BM) em produzir células sanguíneas. O transplante de BMT é o tratamento de escolha para a maioria dos pacientes, especialmente pacientes jovens, mas infelizmente é limitado devido a vários fatores, incluindo o custo do tratamento, não disponibilidade de especialistas ou doadores pareados. Como se pensa que o AA adquirido é causado por danos imunológicos, incluindo a destruição imunológica relacionada com as células T, a terapia imunossupressora (IST) tem um papel importante. Vários estudos têm mostrado resultados encorajadores com uma combinação de globulina anti-histamínica (ATG) e ciclosporina (CSA), na melhoria da sobrevida em comparação com os cuidados de suporte, com taxas de resposta que variam entre 40% e 70% e sobrevida a curto prazo semelhante a pacientes não selecionados tratados com BMT. Neste estudo retrospectivo, todos os pacientes que foram tratados com ATG e CSA de janeiro de 2011 a dezembro de 2012 foram incluídos e acompanhados por pelo menos 1 ano no Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, com permissão do Institutional Review Board. A doença foi considerada grave AA (SAA) se a medula hipocelular fosse associada a pelo menos dois dos seguintes: uma contagem de neutrófilos de <0,5 × 10 9 /L, uma contagem de plaquetas de <20 × 10 9 /L e uma contagem de reticulócitos de <1%. AA foi considerado muito SAA (VSAA) se os critérios para doença grave fossem cumpridos e a contagem de neutrófilos fosse inferior a 0,2 × 10 9 L. O teste de fragilidade cromossômica não estava disponível. Entretanto, os pacientes foram examinados para qualquer manifestação fenotípica de Fanconi e todos não tinham histórico familiar de síndrome de falência intrínseca de BM ou de consanguinidade. Apenas 4 pacientes foram triados para hemoglobinúria paroxística noturna por imunofenotipagem e os demais tiveram o teste de lise com sacarose negativo. Os marcadores virais HIV, HBsAg, HCV foram negativos em todos os pacientes e o histórico de exposição química e à radiação foi descartado. Nenhuma causa específica foi encontrada em todos os pacientes.
Todos os pacientes foram tratados com ATG cavalo na dose de 40 mg/kg por 8 dias ou 80 mg/kg por 4 dias através de uma linha central durante 4-6 h de infusão. Uma dose de teste de ATG (0,1 ml em 10 ml no antebraço) foi administrada antes da primeira via de ATG. A pré-medicação com hidrocortisona e maleato de feniramina foi administrada antes da dose diária de ATG. Para a prevenção da doença sérica, a metilprednisolona intravenosa foi administrada a 2 mg/kg dividida em 0,5 mg/kg em 6 doses horárias durante 8 dias, seguida de protocolo de afilamento de 1,5 mg/kg dividido em duas doses iguais no dia 9, 10 e depois 1,0 mg/kg dividido no dia 11, 12; 0,5 mg/kg no dia 13, 14 e 0,25 mg/kg no 15º dia. O CSA foi iniciado a 10 mg/kg por via oral no dia 1 e continuou para os pacientes que responderam até se tornarem independentes da transfusão e durante pelo menos 1 ano com monitorização do nível de CSA todas as semanas durante as primeiras 2 semanas e depois uma vez a cada 2 semanas durante o resto do tratamento ou conforme necessário para manter um nível de CSA de sangue total entre 200 e 500 ng/ml. Aqueles que não responderam ao tratamento interrompido após 6 meses de tratamento.
Critérios de resposta e toxicidade
Resposta completa (CR) foi definida como independência transfusional e uma contagem de neutrófilos >1,5 × 10 9 /L, uma contagem de plaquetas >100 × 10 9 /L, e um nível de hemoglobina (Hb) de >10 g/dl. A resposta parcial (PR) foi definida como independência transfusional e um aumento não suportado de contagens de pelo menos uma linha de células sobre os valores basais (Hb em pelo menos 2 g/dl e valor real ≥8 g/dl: neutrófilos em pelo menos 0,5 × 10 9 /L e plaquetas >30 × 10 9 /L, se previamente inferior a 20 × 10 9 /L) em pacientes com SAA ou VSAA. Todas as remissões foram confirmadas por 2 hemogramas com pelo menos 4 semanas de intervalo. A recidiva clínica foi definida pelo retorno da contagem de PB a níveis que atendam à definição de AA grave ou moderado e à necessidade de transfusão de sangue. A toxicidade do tratamento foi avaliada e classificada de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde.
| Resultados | |
Existiram 18 pacientes. Dos quais, 7 eram pediátricos (4 homens: 3 mulheres) e 11 eram adultos (8 homens: 3 mulheres), que foram tratados por anemia aplástica com ATG e CSA entre janeiro de 2011 e dezembro de 2012. A idade média dos pacientes pediátricos foi de 9 anos e dos pacientes adultos foi de 35 anos. As características de pré-tratamento da população estudada são mostradas em . O tempo médio de seguimento foi de 20 meses (13-35). Um paciente pediátrico morreu em 1 mês devido a hemorragia intracraniana e um paciente adulto foi perdido para acompanhamento (UTL) em 1 mês após a realização do ATG, portanto 2 pacientes foram excluídos da análise. Finalmente, 10 adultos (9 AA: 1 VSAA) e 6 pediatras (5 AA: 1 VSAA) foram analisados para resposta. 6 meses após o tratamento, 6 em cada 10 (60%) pacientes adultos tiveram remissão (1 teve RC e 5 tiveram RP) e no subconjunto pediátrico, apenas 1 paciente em cada 6 (16,7%) teve RP. Ao final de 1 ano, 5 em cada 10 (50%) pacientes adultos tiveram remissão – 3 RC e 2 RP (2 RP convertidos em RC e 1 paciente teve recidiva em 200 dias e no subconjunto pediátrico 2 em 6 (33%) tiveram remissão – 1 teve RC e 1 teve RP. Uma criança teve resposta retardada atingindo RC em 430 dias. Então, finalmente, 50% de resposta em pacientes pediátricos (2 RC: 1 RP). Ambos pacientes com VSAA responderam, 1 teve RC e 1 teve RC. mostra a taxa de resposta global de acordo com o tempo.
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Tabela 1: Características de pré-tratamento da população estudada inicialmente incluída (n=18) Clique aqui para visualizar |
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Tabela 2: Taxa de resposta global dos pacientes tratados de acordo com o tempo (n=16) Clique aqui para ver |
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Tabela 3: Cinética (tempo médio) de recuperação da contagem de PB (n=16) Clique aqui para ver |
Quatro em cada sete (2 adultos e 2 crianças), não respondentes estão vivos e em cuidados de apoio no momento. Dos três restantes, um paciente adulto mais tarde desenvolve leucemia mielóide aguda (LMA) e morreu, e os dois restantes foram UGF. Os pacientes que não responderam foram apoiados por transfusão de sangue regular para manter Hb >7 g/dl. As transfusões de plaquetas foram feitas por sangramento clinicamente evidente e no paciente assintomático se plaquetas <10.000. Episódios de neutropenia febril foram administrados com antibióticos de amplo espectro.
Cinética de Remissão e Recuperação de Contagens de Sangue Periférico
Contagem de sangue de todos os 8 (5 adultos: 3 crianças) pacientes, que responderam mostraram uma melhora em pelo menos uma linha celular em 3 meses. O tempo médio de recuperação da Hb foi 153 (60-320) dias, a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >500 foi em 64 (30-150) dias, a ANC >1000 foi em 110 (50-260) dias e as plaquetas recuperadas em 96 (50-160) dias, como mostrado em .
Relapso
Um paciente que tinha alcançado PR aos 150 dias recidivou no 200º dia. Devido às restrições financeiras, o paciente foi colocado em tratamento de suporte atualmente e ainda está vivo e dependente de transfusão.
Efeitos colaterais
Nenhum paciente desenvolveu doença sérica. A hipertrofia gengival desenvolveu-se em 14 de 16 (87%) pacientes. A hipertensão foi experimentada por 5 de 16 (31%) pacientes, necessitando de anti-hipertensivos de curto prazo. Evidência laboratorial de disfunção renal foi reconhecida em 2 (12%) pacientes, que normalizaram após a descontinuação da CSA. A neutropenia febril esteve presente em 11 (68%) pacientes, nos quais 2 pacientes desenvolveram pneumonia lobar. Um paciente adulto que nunca alcançou independência transfusional desenvolveu LMA após 8 meses de tratamento. O perfil dos efeitos colaterais é descrito em .
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Tabela 4: Efeitos colaterais da terapia ATG/CSA (n=16) Clique aqui para visualizar |
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A presente coorte do estudo incluiu pacientes consecutivos de um único centro. Todos os pacientes tinham SAA ou VSAA. Pacientes com AA leve ou moderado foram excluídos.
Embora o presente estudo possa ser criticado pelo pequeno número de pacientes tratados com ATG-CSA, pela heterogeneidade dos imunossupressores utilizados e por serem de um único centro, ilustra claramente os desafios da vida real de muitos centros de hematologia-oncologia no mundo em desenvolvimento. Apenas 18 dos 102 pacientes diagnosticados como AA em 2 anos puderam receber IST, em grande parte devido a restrições de custos. Isto também pode ser agravado pelos desafios de oferecer um tratamento tão importante no momento ideal.
Existe uma escassez de literatura relativa às respostas do ATG e CSA em AA do mundo em desenvolvimento. Os resultados do presente estudo mostram que uma resposta global em 6 meses em pacientes adultos foi de 60% e 16,7% em crianças. Uma resposta mais rápida ao tratamento pode resultar em menores taxas de morte precoce, menor necessidade de cuidados de apoio, menor utilização de recursos e, portanto, menor custo.
Apresentações e referências tardias, dificuldades em tornar o ATG/CSA o mais disponível possível, comorbidades e complicações associadas, restrições nos cuidados de apoio como antifúngicos, antibacterianos e isolamento podem contribuir para os resultados relativamente insatisfatórios.
É também importante perceber que o não-SAA é o principal grupo de pacientes que se sai extremamente bem com a terapia ATG. Uma vez excluído este grupo, há uma grande variação nos resultados para o tratamento da AAS com ATG em diferentes centros. A resposta do paciente com AA leve/moderada à imunossupressão tem sido muito melhor do que a dos pacientes com SAA ou VSAA.
Stanazol demonstrou ser eficaz apenas em 38% dos pacientes não-SAA em pacientes indianos sem resposta em SAA e VSAA. Os dados indianos disponíveis sobre o uso de ATG em adultos de acordo com Agarwal et al. mostraram taxas de resposta a 40% de ATG em SAA e sem resposta em VSAA, em comparação com os quais nosso estudo demonstrou taxas de resposta de 50% em adultos com SAA e 100% naqueles com VSAA (mas apenas 1 paciente tinha VSAA). De acordo com dados pediátricos de Chandra et al. a resposta ao ATG foi de 50%, o que é semelhante ao nosso estudo. Comparamos nosso estudo com diferentes estudos internacionais como mostrado em .
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Tabela 5: Resultado final dos 16 pacientes em comparação com outros estudos Clique aqui para ver |
Nosso estudo revelou uma taxa de resposta global de 50% que é baixa em comparação com dois outros estudos de Marsh et al. (74%) e Tichelli et al. (70%). Isso pode ser devido ao pequeno número de pacientes na população do estudo e à variação nas taxas de resposta (entre 40% e 70%). Pode-se levantar a hipótese de que o mecanismo de desenvolvimento de AA pode ser diferente em diferentes pacientes e que pode haver um defeito intrínseco das células-tronco em vez de uma etiologia auto-imune.
A mortalidade de 6,2% (1/16) na coorte do estudo é semelhante aos pacientes que utilizam andrógenos e inferior ao stanazol (22% de mortalidade) nos 2 meses seguintes ao início da terapia. Outra série indiana relatou 100% de mortalidade em não-respondentes ao ATG. Condições de vida não higiênicas levaram a um aumento da morbidade em pacientes indianos. Devido a melhores cuidados de suporte, melhor controle das infecções e o uso de produtos sanguíneos leucocitários, os pacientes podem ser mantidos vivos durante períodos prolongados de pancitopenia antes e depois do tratamento com IST. Isto também permite a recuperação retardada da função de BM e tratamento de recuperação com o segundo curso de IST. A mortalidade inicial pode ser reduzida com diagnóstico precoce, encaminhamento precoce, e melhores cuidados. Pacientes com UTI também é uma questão importante, pois em nosso estudo, 1 paciente (5,5%) foi UTI após o tratamento e 2 (28,7%) foram perdidos após não receberem uma resposta. Isto é devido à pobreza, falta de educação e logística relacionada à longa distância.
Todos os pacientes que responderam revelaram uma melhoria em pelo menos uma linha celular no prazo de 3 meses e continuaram a evoluir para CR até ao final do 1º ano. 3 meses, portanto, pode ser um ponto de verificação razoável para considerar tratamento de resgate ou estratégias alternativas de tratamento, em comparação com os 4 meses sugeridos anteriormente.
Relapsos foram observados em pacientes com SAA após atingir PR. Foi visto em 1 paciente que teve uma recaída após um primeiro curso. Mais da metade desses pacientes pode responder novamente. Ao contrário da maioria das séries publicadas, em nosso estudo, apenas 1 paciente (6,2%) teve recidiva em relação a Tichelli et al. onde a taxa de recidiva foi de 20%, possivelmente devido à duração prolongada da terapia com CSA e ao afilamento lento.
Em um estudo do Grupo Europeu para o grupo BMT, o risco cumulativo de malignidade secundária por 10 anos foi de 18,8% em pacientes AA tratados com IST, enquanto outro estudo relatou uma incidência de 25%. O risco foi particularmente alto em pacientes tratados com um curso repetido de IST. Em nosso estudo, apenas 1 paciente (6,2%) que não respondeu à IST desenvolveu LMA após 8 meses, o que é baixo comparado a um estudo de Tichelli et al. (20%). Clinicamente, os efeitos adversos aparentes da CSA foram leves, mas o medicamento causa toxicidade de órgãos subclínicos e é caro. Por isso, recomendamos o afilamento e, finalmente, a descontinuação da CSA em pacientes com remissões estáveis por 12 meses, a fim de evitar recidivas precoces. Os resultados iniciais favoráveis do tratamento com ATG, metilprednisolona e CSA foram confirmados em várias pequenas séries e grandes ensaios. ,,,,,,,,,,,, 45],,,,,,, A ATG e a combinação de CSA são mais eficazes do que apenas a CSA. AA pode ser particularmente sensível à CSA em crianças. Este relatório demonstra que a IST é de benefício terapêutico para metade dos doentes adultos e pediátricos com anemia aplástica. Embora a ARC tenha sido observada em 30% em adultos e 33% em casos pediátricos, mas em geral 50% dos casos foram capazes de desfrutar de vida independente de transfusão, não necessitando de tratamento adicional e sem efeitos adversos associados.
| Conclusão | |
SAA é muito difícil de administrar sem a disponibilidade de ARC e na presença de recursos limitados. ATG é uma esperança com taxas razoáveis de resposta ATG, tendo em vista que o BMT não está disponível para cada paciente.
Patrocínio e Apoio Financeiro
Nulo.
Conflitos de Interesses
Não há conflitos de interesses.
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Tabelas
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