1 Introdução
Comparado às vias de administração parenteral, a administração enteral, incluindo oral, sublingual e retal, melhora a adesão do paciente sendo não invasiva, indolor, geralmente segura e econômica (não é necessário nenhum treinamento pessoal específico e não é necessária nenhuma esterilização prévia do medicamento). A auto-administração também é uma vantagem ao seguir esta via porque o paciente participa diretamente no tratamento e a percepção da eficácia aumenta. Essas razões implicam que o enteral é a via de administração mais comum para os medicamentos prescritos. Como exemplo, dos 200 principais medicamentos prescritos nos EUA, 83% são administrados oralmente . As drogas terapêuticas mais frequentemente prescritas são analgésicos, agentes lipídicos, antibióticos e antidepressivos, sendo os medicamentos adquiridos sem receita médica mais comuns os analgésicos, os medicamentos para a tosse e constipação e os tratamentos de pele. Devido aos seus elevados custos de fabricação, os principais produtos comercializados na indústria farmacêutica são copedidos por empresas fabricantes de anticorpos terapêuticos monoclonais .
No entanto, esta via de administração não é recomendada para princípios ativos sensíveis à degradação ácida, ou com solubilidade reduzida da água ou permeabilidade limitada através do revestimento intestinal (por exemplo, peptídeos, proteínas terapêuticas, etc.). A priori, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) de Drogas classifica as diferentes drogas dependendo da sua solubilidade e permeabilidade quando administradas oralmente, e este sistema pode ser usado como um preditor de biodisponibilidade de drogas (Fig. 1). Aproximadamente 70% dos novos medicamentos candidatos são classificados como classe II (sob a BCS) e aproximadamente 40% dos medicamentos orais de liberação imediata comercializados são classificados como praticamente insolúveis .
Fig. 1. Classificação dos medicamentos de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS).
Por exemplo, a biodisponibilidade oral para a circulação sistêmica de insulina livre é inferior a 1% devido à sua degradação ácida, à presença de enzimas proteolíticas e à sua reduzida permeabilidade através do epitélio intestinal. Esta barreira físico-química composta por quatro camadas, mucosa, submucosa, muscular externa e serosa (ou adventícia), impede a circulação sistêmica de antígenos patogênicos e microorganismos. Outra desvantagem das drogas administradas oralmente é que os tempos de esvaziamento gástrico variam entre os pacientes dependendo da idade, alimentação, sexo e da presença de patologias existentes, causando diferentes taxas de absorção de drogas dependendo do sujeito.
Além disso, o metabolismo de primeira passagem afeta a dose efetiva da droga atingindo o órgão alvo devido à digestão gástrica e devido ao ataque enzimático na luz gastrointestinal (ou seja, pepsina e lipase no estômago, e proteases e lipases no intestino) e na parede intestinal juntamente com as enzimas bacterianas e hepáticas degradantes. Quando se usa administração enteral, são usadas vias de administração sublingual e retal para reduzir esta degradação química e enzimática melhorando a biodisponibilidade.
É possível preservar o ingrediente farmacêutico ativo adicionando inibidores de protease para reduzir a degradação enzimática ou usando revestimentos gastroprotetores, enquanto a permeação através do epitélio intestinal pode ser promovida usando intensificadores de permeação . Revestimentos entéricos ou matrizes mistas baseadas nesses compostos têm sido usados para preservar o princípio ativo como cápsulas, comprimidos, partículas, grânulos e pellets da degradação gástrica. Este campo de pesquisa tem atraído enorme atenção nos últimos 20 anos, avançando rápida e exponencialmente (Fig. 2).
Fig. 2. Número ou registros (contagem de registros = 3815) ao longo do tempo recuperados da Web of Science (©2019 Clarivate) em 28 de março de 2019 usando como palavras-chave: “oral drug delivery” ou “enteric delivery” ou “enteric drug” ou “enteric coating” ou gastroproteção.
Polímeros naturais como goma-laca, alginato, gelatina, quitosana, goma guar, goma xantana, amido ou zeína têm sido usados para preservar princípios ativos da degradação gástrica ou para preservar o estômago da ação de certas drogas (por exemplo administração repetida de aspirina que causa hemorragia gástrica) contornando-a. Entre todos os polímeros sintéticos utilizados para obter gastroproteção, os copolímeros de ácido metilacrílico, os derivados de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e os derivados de polivinil são os mais comuns. A maioria desses polímeros naturais ou sintéticos (ou misturas) contém grupos carboxílicos ionizáveis, que os tornam insolúveis sob condições gástricas e ionizam no meio intestinal, dissolvendo-se pela formação de sal com álcalis ou aminas e liberando a carga. Outros polímeros modificados com grupos de amônio quaternário resistem à degradação gástrica e se ligam à mucosa intestinal, e começam a permeabilizar e erodir lentamente, proporcionando uma liberação direcionada de pH independente do tempo da carga contida. Portanto, revestimentos entéricos ou de liberação prolongada estão disponíveis a fim de proteger a droga ou a mucosa gástrica e conseguir uma liberação prolongada do princípio ativo para um local específico do intestino. Portanto, a liberação temporal ou espacial da droga é possível dependendo da natureza do revestimento entérico utilizado.
Como foi mencionado acima, esses revestimentos entéricos apagam a ação irritante local de algumas drogas na parede do estômago e seus conseqüentes efeitos colaterais (ou seja, indigestão, doença, plenitude epigástrica e desconforto, anorexia e náusea). Por exemplo, revestimentos entéricos sobre aspirina estão comercialmente disponíveis desde os anos 50. Os azoles (por exemplo, omeprazol) utilizados como inibidores da bomba de protões no tratamento da úlcera péptica, doença do refluxo gastroesofágico e patologias relacionadas são gastroprotegidos para evitar a activação ácida na boca e no esófago e para conseguir uma activação controlada apenas no estômago . Vários anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), como o diclofenaco de sódio, são amplamente utilizados no tratamento de doenças reumatóides e inflamatórias, mas esta molécula sofre uma rápida degradação ácida a um derivado de indolinona e, portanto, sua gastroproteção é recomendada. Além disso, as ulcerações gástricas e duodenais são efeitos colaterais comuns dos AINE, e sua proteção gástrica com revestimentos entéricos ou utilizando sistemas de liberação sustentada independentes do pH é recomendada .
Budesonida representa outro exemplo de um corticosteróide comum utilizado em pacientes com doença de Crohn. A droga é normalmente revestida com polímeros gastro-resistentes, a fim de alcançar uma liberação direcionada no intestino delgado e cólon proximal.
Alguns medicamentos, dependendo do seu local de ação, podem ser gastroprotegidos. Por exemplo, a sulfassalazina é usada como tratamento de primeira linha na artrite reumatóide e, para favorecer sua rápida absorção sistêmica, não são usados revestimentos. No entanto, no tratamento da doença inflamatória intestinal (DII), colite ulcerosa e doença de Crohn, uma cobertura gastroprotectora está incluída na formulação, a fim de atingir a meta intestinal .
Nutracêuticos e bactérias vivas (por exemplo, aminoácidos, bactérias probióticas, vitaminas, etc.) e suplementos dietéticos também são gastroprotegidos. Por exemplo, suplementos gastroprotegidos como o cloreto de potássio estão comercialmente disponíveis no tratamento da hipocalemia. Os nutracêuticos mais comuns (regulamentados como suplementos dietéticos e aditivos alimentares nos EUA) adquiridos pelos consumidores são vitaminas e suplementos dietéticos, produtos de gestão de peso e suplementos nutricionais desportivos. Os probióticos mais comuns são as estirpes de bactérias Gram-positivas produtoras de ácido láctico dos géneros Bifidobactérias e Lactobacillus. Embora estas bactérias resistam a ambientes ácidos, sendo estirpes bacterianas produtoras de ácido láctico, a viabilidade celular é reduzida após o contacto com fluidos gástricos. Por exemplo, uma contagem de 4 log10 na UFC é relatada para Lactobacillus fermentum CECT 5716 após exposição ao fluido gástrico simulado (SGF) a pH 1 durante 2 h . Uma redução de 5 log em viabilidade celular também foi relatada para Lactobacillus casei NCIMB 30185 após imersão por 2 h em SGF (pH 1,8) . Muitos outros suplementos dietéticos e aditivos alimentares são gastro-protegidos para aumentar a sua actividade biológica. Por exemplo, foram observadas cinéticas de primeira ordem de degradação para antioxidantes naturais, como catequinas sob SGF, e melhor atividade química e metabólica são relatadas após sua proteção com copolímeros de ácido metil acrilato-metácrilico . Os nutracêuticos naturais como o resveratrol foram encapsulados em nanopartículas de sílica mesoporosa (ou seja, MCM-48) e sua citotoxicidade in vitro avaliada, demonstrando um efeito citotóxico superior e atividade antiinflamatória para o polifenol nanoencapsulado em comparação com o uso do composto livre . Alguns nutracêuticos são utilizados como coadjuvantes para melhorar o efeito oncolítico da quimioterapêutica contra as linhas celulares do câncer de cólon. A este respeito, Kamel et al. usaram cinamaldeído e ácido rosmarínico como nutracêuticos de origem natural formulados dentro de nanopartículas lipídicas sólidas carregadas com 5-fluoracil e superfície funcionalizada com quitosano para obter o alvo do cólon. Esta combinação produziu efeitos sinérgicos contra as linhas celulares do carcinoma do cólon humano (HCT-116) e alta supressão do potencial da membrana mitocondrial com os nutracêuticos em sua forma livre ou encapsulados nas nanopartículas lipídicas sólidas.
Diferentes processos de formulação são direcionados para a estabilização e solubilização do ingrediente farmacêutico ativo no trato gastrointestinal, mas uma liberação direcionada em um local específico ainda é um desafio. A nanotecnologia visa atender a essa necessidade não atendida.