Abstract
As mulheres tipicamente mostram maiores respostas comportamentais a drogas estimulantes do que os homens, incluindo perda de apetite; como visto, por exemplo, naqueles que usam metilfenidato (MP) terapeuticamente para o tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Esta é uma questão relevante devido à forte ligação entre o TDAH e a obesidade. Numa amostra (n=132) de homens e mulheres com peso normal (IMC <25) e obesos (IMC >30), avaliamos o apetite, o desejo e a ingestão de alimentos em resposta à PM (0,5 mg/kg) e placebo. Os resultados indicaram uma interação significativa de três vias para as três variáveis dependentes – resposta relacionada à alimentação diminuindo em todos os grupos de placebo para MP, exceto em homens obesos que não mostraram diminuições para o desafio da MP. Estes dados mostram pela primeira vez a existência de diferenças de gênero na resposta do apetite à PM e são relevantes para encontrar uma via de dopamina para novos medicamentos para perda de peso, que seriam utilizados de forma diferente em homens do que em mulheres.
Introdução
Efforts para identificar riscos neurobiológicos para abuso de drogas encontraram diferenças de gênero relativamente consistentes na resposta comportamental a estimulantes psicomotores. Por exemplo, em comparação com ratos do sexo masculino, as mulheres apresentam maior hiperactividade induzida por metilfenidato (MP) (Wooters et al.2006), maior resposta de reforço à cocaína e anfetamina (Becker et al.2001), e restabelecimento mais forte da procura de canabinóides após uma droga ou um priming de taco (Fattore et al.2010). Os achados de que ratos fêmeas mostram uma maior resposta à anfetamina na fase de cio do ciclo (Becker et al.2001), e que a ovariectomia atenua seu comportamento locomotor estimulado pela cocaína (Johnson et al.2010), sugerem que o estrogênio medeia essas diferenças comportamentais sexuais. Tal interpretação é consistente com a evidência de que o estrogênio inibe os neurônios GABA no estriato e no acumbens, o que aumenta a função mesolímbica da dopamina no sexo feminino (Becker, 1999). Além disso, ratos fêmeas mostram um maior nível de atividade do transportador de dopamina (DAT), o transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008), e um aumento da neurotransmissão de dopamina nigrostriatal em resposta a drogas dopaminérgicas em comparação com seus homólogos masculinos (Walker et al.2006).
Na condição humana, há também algumas evidências de diferenças sexuais no funcionamento da dopamina e na sensibilidade às drogas psicoestimulantes – embora os dados sejam escassos, e às vezes indiretos ou comprometidos. Por exemplo, um estudo recente descobriu que doses baixas de d-anfetamina funcionaram como reforço em mulheres, mas não em homens, enquanto que em doses altas o padrão inverso de reforço ocorreu (Vansickel et al.2010). Algumas pesquisas clínicas descobriram que as mulheres tendem a progredir mais rapidamente do uso de drogas para o abuso (Giffin et al.1989), são mais sensíveis aos efeitos subjetivos da cocaína, e relatam desejos mais fortes de drogas (Elman et al.2001). Eles também mostram uma menor incidência da doença de Parkinson do que os homens porque se pensa que o estrogênio exerce efeitos neuroprotetores nas mulheres (Shulman & Bhat, 2006).
Uma das respostas comportamentais mais comuns às drogas estimulantes é uma redução na ingestão de alimentos com perda de peso concomitante, como observado naqueles que usam estimulantes terapeuticamente – por exemplo, no caso do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) – e em estudos laboratoriais controlados com adultos saudáveis (Goldfield et al.2007). Este achado é clinicamente significativo uma vez que a “perda de apetite” é um impedimento de efeito colateral comum aos potenciais benefícios dos medicamentos estimulantes TDAH (Karabekiroglu et al.2008). É também uma questão relevante devido às fortes ligações entre TDAH e obesidade (Davis, 2010), e à evidência de que os estimulantes são um tratamento eficaz para a obesidade intratável naqueles com sintomas de TDAH (Levy et al.2009).
Até o momento, nenhum estudo examinou diferenças de gênero na supressão do apetite induzido por estimulantes. No presente estudo, avaliamos os efeitos moderadores do sexo e do estado de peso (peso normal vs. obesidade) sobre o apetite, o desejo e a ingestão de alimentos em um estudo laboratorial controlado após a MP (0,5 mg/kg) e placebo usando um desenho duplo-cego e cruzado. Previmos que as mulheres experimentariam uma maior diminuição na taxa de apetite, no desejo de comer e na ingestão de alimentos do que os homens em resposta à PM. Não há evidências anteriores que sugiram que este efeito seria diferente no peso normal em comparação com participantes obesos.
Métodos
Participantes
Cento e trinta e dois adultos entre 24 e 45 anos de idade participaram do estudo (97 mulheres, 35 homens). Os participantes eram fluentes em inglês e tinham vivido na América do Norte durante pelo menos 5 anos antes da sua inscrição. Todas as participantes do estudo eram pré-menopausadas, identificadas pela auto-relatação dos ciclos menstruais regulares, e não tiveram uma gravidez nos 6 meses anteriores. Os critérios de exclusão incluíram um diagnóstico (ou histórico) atual de qualquer distúrbio do Eixo I, exceto depressão unipolar, incluindo abuso de substâncias, alcoolismo e TDAH, conforme determinado pela Entrevista Clínica Estruturada para o Manual de Diagnóstico e Estatística – IV (APA, 2000)†, ou qualquer doença médica/física grave, como câncer, doença cardíaca ou paralisia. Os participantes também estavam livres de todos os medicamentos contra-indicados para a PM. Apenas um participante foi diagnosticado atualmente com distúrbio depressivo grave. Quarenta e quatro por cento da amostra eram de peso normal (40 mulheres, 17 homens) enquanto os restantes (57 mulheres, 18 homens) eram obesos (IMC >30). O grupo obeso era significativamente (p=0,001) mais velho (34,3±6,5 anos) do que o grupo de peso normal (30,7±5,3 anos). Entretanto, não houve diferença de gênero ou interação significante entre gênero e grupo. Com relação ao índice de massa corporal (IMC), também não houve efeito significativo de gênero, ou interação gênero×grupo. Finalmente, 19% da amostra eram fumantes de cigarros, mas as proporções não diferiram por sexo e grupo (χ2=0,91, p=0,340).
Procedimento
No primeiro dia de testes, foram obtidas informações demográficas e de consentimento livre e esclarecido, e foram tomadas altura, peso e pressão arterial. Em preparação para o desafio alimentar, foi pedido aos sujeitos que indicassem os seus “petiscos favoritos”, com a condição de que não precisassem de ser cozinhados (como batatas fritas) ou mantidos congelados (como gelados). Se o sujeito indicou primeiro uma opção ‘saudável’ como uma maçã, o entrevistador sondou até que o sujeito seleccionasse um snack doce ou salgado convencional. As escolhas mais comuns foram barras de chocolate, batatas fritas e biscoitos.
Para cada assunto, as duas sessões de teste de desafio de drogas foram agendadas na mesma hora do dia, e no mesmo dia da semana, separadas por 1 wk, e de 2 h de duração. Os sujeitos foram instruídos a comer uma refeição normal 2 h antes da consulta, e a abster-se de beber uma bebida de cafeína ou fumar um cigarro nesses dois dias de teste. Ao chegar ao laboratório, foi confirmado o atendimento às restrições dietéticas. Nenhum participante teve que ser remarcado por motivos de não cumprimento. A pressão arterial foi então tomada e a cápsula foi ingerida. Uma vez que o pico de absorção da PM é ∼1 h, os sujeitos foram acomodados confortavelmente numa sala calma após a ingestão da cápsula, e foram fornecidos com material de leitura leve. Setenta e cinco minutos após a administração da cápsula, o lanche foi apresentado ao sujeito e as seguintes variáveis foram medidas.
Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinki.
Apetite
Os participantes receberam seu ‘lanche favorito’ do experimentador e foram convidados a responder verbalmente às seguintes perguntas usando uma escala de 1-10 (1=’nada’, 10=’muito’). Eles também foram encorajados a tentar responder a cada pergunta sem se preocuparem com calorias ou se normalmente comeriam tais lanches naquela hora do dia. As classificações para as três perguntas foram somadas para o dia do placebo e o dia da droga para dar uma pontuação total de apetite para cada sessão.
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Quanta fome o faz sentir ao ver seu lanche favorito?
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Quanta vontade você gostaria de comer um pouco deste lanche – mesmo apenas uma pequena porção? (neste momento o participante foi convidado a comer um pedaço do lanche)
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Agora você já provou o seu lanche favorito, quão forte é o seu desejo de comer mais?
Ansias de comida
A versão de 15 itens do Questionário Geral de Ansias de Alimentos (Cepeda-Benito et al.2000) foi utilizado para avaliar as necessidades de alimentos personalizados para os lanches específicos de cada participante. Esta escala foi validada em uma amostra heterogênea de pacientes com distúrbios alimentares (Moreno et al.2008) e com índices de privação e saciedade alimentar (Nijs et al.2007). No presente estudo, os coeficientes para os dias de placebo e drogas α foram de 0,93 e 0,94, respectivamente.
Consumo de alimentos em saco
Após responder às questões de apetite e preencher o questionário de apetite, os participantes foram informados de que poderiam comer tanto do lanche quanto desejassem. No final da sessão de teste de 2 horas, o lanche foi novamente pesado. O lanche foi pesado até a grama mais próxima no início e no final de cada sessão de teste. Para cada indivíduo, o lanche era idêntico nos dias do placebo e da droga. O consumo foi quantificado subtraindo o peso de fim de sessão do peso do lanche inteiro, e depois convertendo a diferença para uma percentagem do peso inicial. Portanto, os valores possíveis variam de 0 quando nada foi comido até 100% quando todo o lanche foi consumido.
Resultados
Desde que os participantes escolheram diferentes tipos de lanches, primeiro realizamos uma análise de variância (ANOVA) de 2 (gênero)×2 (status de peso) para avaliar as diferenças de grupo no peso do lanche pré-consumo. Não houve efeitos principais significativos, ou uma interação significativa, indicando equivalência no peso do lanche nos quatro grupos experimentais.
Separate repeate-medidas ANOVAs foram realizadas para as três variáveis dependentes dos alimentos com o gênero e o peso como fatores entre sujeitos e dia (placebo vs. peso). (placebo vs. fármaco) como o fator entre sujeitos (Fig. 1).
Lotes das interações 2×2×2 para a taxa de apetite, desejos de comida e consumo de snack-food. ——, Fêmeas; , machos.
Lotes das interações 2×2×2 para classificações de apetite, desejos de comida, e consumo de snack-food. ——, Fêmeas; , machos.
Avaliações de apetite
A interacção de três vias foi estatisticamente significativa (p=0,010). As análises post-hoc não indicaram diferença de gênero ou uma interação sexo×dia no grupo de peso normal. Houve, entretanto, um efeito diário significativo (p=0,017) mostrando uma diminuição no consumo de placebo para condição de drogas. Por outro lado, no grupo obeso, houve uma interação sexo×dia altamente significativa (p<0,007), o que indicou uma diminuição altamente significativa (p<0,0001) do consumo de placebo para droga nas mulheres, mas nenhuma diferença entre as duas condições nos homens.
Anseios alimentares
Aganho, houve uma interação significativa em três vias (p=0,008). Semelhante à análise anterior, houve apenas um efeito principal diário (p<0,0001) no grupo de peso normal – mostrando uma diminuição do desejo de placebo para droga – enquanto a interação dia×gênero foi significativa no grupo obeso (p=0,008). Houve uma diminuição altamente significativa no desejo (p<0,0001) de placebo para droga nas mulheres, mas nenhuma diferença entre as duas condições nos homens.
Consumo de comida em saco
Em concordância com as duas análises anteriores, também houve uma interação significativa em três vias (p=0.014), indicando como antes, nenhuma diferença de sexo, ou uma interação sexo×dia, no grupo de peso normal, mas uma diminuição significativa de placebo para droga (p<0,017). No grupo obeso, houve uma significativa interação dia×dia (p<0,0001), o que indicou uma significativa diminuição da taxa de apetite de placebo para droga nas mulheres (p<0,0001), mas nenhuma diferença entre as duas condições nos homens.
Ao final do estudo, pedimos aos participantes que indicassem em que dia pensavam ter tomado a MP, e em que dia o placebo. Setenta e oito por cento (n=103) dos participantes adivinharam correctamente. Entre eles, não houve diferenças de grupo e gênero, como indicado pela análise do χ2 (p=0,382). Da mesma forma, não houve diferenças entre os demais que adivinharam incorretamente (p=0,793).
A fim de avaliar a possível influência de efeitos colaterais adversos em nossos resultados, também pedimos aos participantes que registrassem, em uma escala visual analógica, o quanto eles ‘gostaram’ ou ‘não gostaram’ de estar na droga, onde o ponto médio da linha indicava ‘nenhuma preferência’. Uma ANOVA grup×gênero não indicou efeitos ou interações principais sobre esta variável. Além disso, o escore médio estava quase exatamente no meio da linha com números aproximadamente iguais em cada metade da distribuição.
Discussão
No presente estudo, os efeitos de uma dose moderada de MP (0,5 mg/kg) sobre as classificações de apetite, desejos e consumo de lanches-alimentícios foram comparados entre homens e mulheres adultos saudáveis, classificados como peso normal ou obesos. Os resultados indicaram uma interação de gênero x peso x dia altamente significativa para as três variáveis dependentes. Ao contrário do esperado, não encontramos nenhuma diferença de gênero no grupo de peso normal, embora tanto homens quanto mulheres tenham apresentado diminuições significativas de placebo para MP. Enquanto as diminuições esperadas relacionadas à alimentação para a PM também foram observadas em mulheres obesas, os homens obesos apresentaram pequenos (embora não estatisticamente significativos) aumentos de placebo para PM nas três variáveis, implicando um papel crucial do tecido adiposo além de, ou em combinação com, efeitos sexuais/hormonais em resposta à PM.
Estamos cientes de apenas dois estudos anteriores que avaliaram a influência da PM sobre a alimentação e o apetite em adultos. O primeiro (Goldfield et al.2007) incluiu adultos com peso normal e excesso de peso/obesos e encontrou redução no consumo de energia após a PM, mas não forneceu nenhuma comparação de gênero. O segundo (Leddy et al.2004) avaliou apenas homens obesos, e descobriu – diferentemente dos nossos resultados – que os participantes comeram significativamente menos pizza em uma refeição de teste de laboratório após um 0.5 mg/kg e uma dose de 1,0 mg/kg de MP, em comparação com placebo. Entretanto, ambos os estudos tiveram amostras muito pequenas (14 e 9 adultos, respectivamente), o que tende a comprometer a confiabilidade de seus achados. Devido às alterações hormonais específicas de gênero que ocorrem com a puberdade, os poucos estudos que investigam o apetite e as respostas alimentares à MP em crianças pré-púberes (ex. Leddy et al.2009; Sonuga-Barke et al.2007) também são de utilidade limitada na compreensão dos efeitos de gênero e obesidade encontrados em nossa amostra de participantes adultos. Para nosso conhecimento, nenhum estudo pré-clínico usando cepas obesas de animais (ou estudos clínicos de obesidade) examinou diferenças sexuais em resposta a drogas estimulantes. Portanto, na ausência de qualquer pesquisa prévia diretamente relacionada, podemos apenas especular sobre os possíveis mecanismos subjacentes aos nossos resultados.
A descoberta de que as mulheres em nosso estudo, independentemente da categoria de peso, experimentaram efeitos MP pronunciados poderia ser atribuída às influências hormonais dos estrogênios na neurotransmissão cerebral (Becker, 1999). De facto, sabe-se que as hormonas sexuais femininas modulam a expressão dos componentes da dopamina (por exemplo, DAT) e serotonina (por exemplo, receptor 5-HT2C) nos núcleos mesolímbicos, que são importantes na resposta aos psicoestimulantes (Zhou et al.2002). Por exemplo, estudos com animais descobriram que a densidade do local de ligação do DAT e os níveis de mRNA do DAT em corpos celulares de dopamina, assim como a atividade do DAT em regiões striatais, são significativamente menores em homens do que em mulheres (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).
De interesse é a evidência de que o IMC está inversamente associado com a disponibilidade do DAT striatal em voluntários saudáveis (Chen et al.2008). Devido a isso – e ao fato de que uma concentração substancial de MP também pode ser sequestrada no tecido adiposo devido à sua lipofilicidade – pode-se prever que sujeitos obesos seriam menos responsivos ao desafio da droga. Entretanto, a presença dos efeitos estimulantes da dopamina do estrogênio, que aumenta a densidade e atividade da DAT (Chavez et al.2010) e os níveis dos receptores de serotonina 5-HT2C (Zhou et al.2002) em áreas do cérebro que regulam os aspectos hedónicos dos alimentos, parece tornar as mulheres obesas ainda capazes de experimentar os efeitos da MP, independentemente da sua reduzida disponibilidade pelo tecido adiposo.
É importante notar que, porque a fase do ciclo menstrual não foi avaliada no nosso estudo, a fase do ciclo durante a qual a MP foi administrada às mulheres pode ser um potencial factor de confusão na nossa investigação. Entretanto, não há razão para esperar um viés sistemático entre as mulheres de peso normal e as obesas a esse respeito, e provavelmente é seguro assumir uma representação aproximadamente igual de cada fase menstrual nos dois grupos de mulheres. Devemos também reconhecer que a confirmação de tabagismo e abstinência de cafeína nos dias de teste de desafio de drogas só foi obtida por auto-relato e não por meios mais objetivos, como monóxido de carbono avaliado por análise respiratória expirada no caso de tabagismo. Finalmente, embora nenhum participante tenha relatado qualquer evento adverso durante o período de avaliação do desafio com drogas, o estudo também é limitado porque os efeitos colaterais não foram formalmente avaliados.
Em resumo, esses dados mostram, pela primeira vez, a existência de diferenças de gênero nas respostas ao desafio com alimentos, que parecem ser moderadas pelo excesso de adiposidade. Um ponto forte de nossa pesquisa é a grande amostra de adultos que empregamos, em comparação com estudos anteriores relacionados. Além disso, nossos resultados foram consistentes nas três medidas separadas de apetite e ingestão de alimentos que empregamos. No entanto, a fiabilidade destas respostas induzidas pelos medicamentos só pode ser confirmada com replicação, sendo necessárias mais pesquisas para avaliar estes efeitos no contexto mais amplo do consumo alimentar, e em contextos mais ecologicamente válidos.
Os nossos resultados são especialmente oportunos dada a forte ligação que foi estabelecida entre obesidade e sintomas de TDAH na última década (ver Davis, 2010 para uma revisão), e as recentes evidências de que o tratamento estimulante para indivíduos obesos com sintomatologia de TDAH foi altamente bem sucedido na obtenção de uma perda de peso sustentável (Levy et al.2009). No entanto, 92% da amostra de Levy e colegas eram do sexo feminino, pelo que não houve oportunidade de avaliar as diferenças de género na eficácia do medicamento estimulante. Nossos resultados sugerem uma forte necessidade de reavaliar os resultados do tratamento para a perda de peso induzida pelo estimulante em adultos obesos, levando em conta as possíveis diferenças de gênero. Também é importante reconhecer que o uso de MP para perda de peso – mesmo naqueles com diagnóstico de TDAH – deve ser usado com cautela, devido a alguma preocupação com o seu potencial de abuso.
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Acreditações
Esta pesquisa foi financiada por um subsídio do governo do Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde (MOP-84257).
Declaração de interesse
Nenhum.
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Porque não excluímos os distúrbios de depressão unipolar no grupo dos obesos, e como estes distúrbios ocorrem mais frequentemente nas mulheres do que nos homens, examinamos as diferenças de grupo e gênero no Beck Depression Inventory (Beck et al. 1961). Encontramos uma diferença altamente significativa entre participantes normais e obesos, como seria de se esperar (p<0,0001), mas não houve diferença de gênero (p=0,894) ou interação grupo×gênero (p=0,458).