A Função Antioxidante do Alfa-Ketoglutarate e suas Aplicações

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3. Função antioxidante de AKG

3.1. Actividades Antioxidantes

O equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes desempenha um papel importante nas funções fisiológicas das células e biomoléculas. O sistema antioxidante compreende agentes enzimáticos e não enzimáticos. Enzimas anti-oxidantes incluem SOD, CAT, GSH-Px, e agentes não enzimáticos incluem GSH, vitamina C, vitamina E . AKG é uma substância antioxidante que exibe um papel vital na eliminação de ROS no organismo. Estudos crescentes sugerem que o AKG serve como um antídoto natural para a remoção de amônia, exercendo sua capacidade antioxidante. Tem sido relatado que a inalação de AKG mostrou um papel protetor nos danos pulmonares induzidos pelo amoníaco em ratos . O mecanismo pode ser causado pela redução dos níveis de lactato desidrogenase (LDH) e MDA e pela melhoria das actividades de SOD e CAT e GSH. A peroxidação lipídica é susceptível a amônia ou trauma como queimaduras e eventualmente produz MDA resultando em lesão da membrana e até mesmo apoptose celular, enquanto os antioxidantes como SOD e GSH-Px são benéficos para prevenir a peroxidação lipídica e lesões . AKG poderia prevenir a peroxidação lipídica aumentando as atividades de SOD, GSH-Px e CAT para facilitar o metabolismo da gordura, e então aliviar a hepatotoxicidade induzida pelo etanol e a hiperamonemia induzida pelo acetato de amônio em ratos . Da mesma forma, AKG também desempenha papel quimiopreventivo na hepatocarcinogênese induzida por N-nitrosodietilamina (NDEA) em ratos, modulando os níveis de antioxidantes e peróxido lipídico para acessar níveis normais . Além disso, AKG mostra alta resistência ao estresse amônia-N em esturjões híbridos, pois aumenta a atividade das enzimas antioxidantes e a expressão dos genes HSP 70 e HSP 90 . Além disso, o estresse oxidativo induzido por cianeto pode levar à neurotoxicidade, à peroxidação lipídica e à disfunção da membrana, especialmente no cérebro e nos rins de animais como ratos . E o cianeto é evidente para inibir a defesa antioxidante, como a redução da atividade de SOD e do nível de GSH . Curiosamente, AKG é considerado como um antagonista natural do envenenamento por cianeto devido à sua estrutura química que é capaz de se ligar com o cianeto para produzir cianidrina e prevenir ainda mais o envenenamento por cianeto ou a letalidade do cianeto . Nos modelos in vitro e vivo, o AKG reduz o esgotamento do GSH e os danos no DNA induzidos pelo cianeto. Além disso, estudos demonstram que o AKG por si só poderia prevenir danos oxidativos induzidos por cianeto no cérebro e fígado, aumentando os níveis de GSH, SOD e GSH-Px e reduzindo o nível de MDA em ratos, especialmente quando combinado com tiossulfato de sódio . Além disso, um estudo recente indica que AKG poderia aumentar a tolerância ao congelamento-degelo e prevenir a morte celular induzida pelo estresse dos carboidratos na levedura, e a via protetora pode estar envolvida no aumento da defesa antioxidante .

3,2. Descarboxilação oxidativa não enzimática em H2O2 Decomposição

No que diz respeito à defesa antioxidante, alguns estudos mostram que o AKG exerce sua função por outros mecanismos reguladores redox em vez de atividades antioxidantes. Vários estudos demonstram que o AKG atua como fonte de energia e agente antioxidante na melhoria do metabolismo fisiológico e na remoção de ROS para aliviar o estresse oxidativo via descarboxilação oxidativa não enzimática na decomposição de H2O2. O peróxido de hidrogênio, um dos ROS, é um oxidante fraco e citotóxico e facilmente causa lesão por estresse oxidativo em células, como danos na membrana celular e alterações no DNA. De facto, os piruvatos e os cito-ácidos α exibem efeitos protectores sobre a toxicidade induzida pelo H2O2 in vivo e vitro e podem atravessar a barreira hemato-encefálica e necrófagos de H2O2, que proporcionam um novo modo terapêutico contra as patologias cerebrais induzidas pelo H2O2. O mecanismo pode ser devido à descarboxilação oxidativa não enzimática em que o grupo de cetonas do átomo de carbono α é combinado com H2O2 para formar ácido carboxílico, CO2 e H2O correspondentes. AKG serve como um intermediário chave no ciclo TCA e participa na descarboxilação oxidativa não enzimática na decomposição do H2O2. Foi demonstrado que o AKG aumentou significativamente a capacidade antioxidante ao diminuir o nível de H2O2 no fígado e na mucosa intestinal dos patos. Além disso, o AKG desempenha um papel protector nos danos das células intestinais induzidos pelo H2O2 através da via mitocondrial . Da mesma forma, a ação protetora do AKG é notada no alívio dos efeitos tóxicos do H2O2 em Drosophila melanogaster, outros animais e seres humanos, o que fornece uma forte evidência para a capacidade de absorção de H2O2 pelo AKG . Assim, AKG pode ser usado como um potente necrófago em descarboxilação oxidativa não enzimática na decomposição de H2O2.

4. As Aplicações de AKG em Animais e Humanos

AKG tem sido amplamente utilizado em animais e humanos como aditivo alimentar e medicina. Na indústria animal, AKG poderia efetivamente melhorar o desempenho de crescimento, utilização de nitrogênio, imunidade, desenvolvimento ósseo, lesão da mucosa intestinal, e sistema oxidativo. Em humanos, AKG é amplamente utilizado em traumas, doenças de idade, recuperação pós-operatória, e outras doenças nutricionais. Em termos de função antioxidante, AKG exibe um papel crucial em múltiplas doenças envolvidas no envelhecimento, câncer, doenças cardiovasculares e doenças neurológicas. Tem sido relatado que o AKG desenvolveu sua capacidade antioxidante para combater a toxicidade do etanol e aumentar a tolerância ao frio no modelo de Drosophila, que proporcionou uma terapia eficaz contra o envenenamento por etanol e álcool em animais e humanos . Efeito protetor semelhante é observado em lesões hepáticas induzidas por lipopolissacarídeos, nas quais o AKG proporciona uma nova intervenção para aliviar os danos hepáticos em suínos jovens. O AKG também mantém a estabilização do estado redox para defesa antioxidante. Na verdade, a oxidação por AKG tem um papel benéfico na manutenção dos níveis de carboxilação redutora para lidar com defeitos mitocondriais em células cancerígenas . Além disso, a administração oral de AKG melhora a elasticidade dos vasos sanguíneos ao exercer o seu antioxidante nos organismos envelhecidos . Além disso, o AKG pode facilitar a taxa de síntese de GSH em eritrócitos humanos . AKG foi identificado para diminuir efetivamente a incidência de cataratas induzidas por selenita sódica em ratos e atuou como um necrófago de ROS . Além disso, o AKG funciona como um agente neuroprotetor na patologia isquêmica do hipocampo. Além disso, um novo estudo demonstra que o AKG poderia regular a vida do organismo e prevenir doenças relacionadas com a idade, regulando o metabolismo da energia celular . Curiosamente, além da função antioxidante, o AKG é caracterizado pela propriedade prooxidativa, que pode gerar complexos ativos com ferro em homogeneização cerebral de ratos. Sob leve estresse oxidativo, resulta na ativação do sistema antioxidante de AKG, exibindo assim seus efeitos protetores como o fortalecimento da resistência das células de levedura ao estresse oxidativo .

5. Resumo e Perspectiva

AKG serve como um intermediário essencial e é amplamente aplicado em animais e seres humanos. Particularmente, o AKG exerce sua função antioxidante principalmente através do seguinte: (1) aumentando a atividade das enzimas antioxidantes e níveis de agentes não enzimáticos contra o estresse oxidativo e a peroxidação lipídica, especialmente na intervenção de envenenamento por amônia e cianeto; (2) participando da descarboxilação oxidativa não enzimática na decomposição de H2O2 para a remoção de ROS e protegendo o organismo de várias doenças induzidas por ROS. E AKG fornece uma intervenção terapêutica promissora para doenças clínicas em animais e seres humanos (Figura 3). Além das vias antioxidativas acima, Nrf2/ARE é um importante regulador do processo antioxidativo que ajuda a manter a homeostase redox, e está provado que desempenha um papel vital em várias doenças (i.e., lesão hepática, lesão cerebral traumática e inflamação) induzidas pelo estresse oxidativo. De particular interesse, verificou-se que a glutamina melhora a expressão gênica da Nrf2, ativando o caminho de sinalização Nrf2/ARE para suprimir a geração de ROS, elevar os níveis de GSH e prevenir a apoptose no intestino . Entretanto, como um precursor da glutamina, se AKG poderia ou não ativar diretamente a via de sinalização da Nrf2/ARE para aliviar o estresse oxidativo, pesquisas relevantes sobre isso não são relatadas e estudos adicionais são necessários.

Figura 3

A função antioxidativa da AKG e suas aplicações. ①: ativações de enzimas antioxidantes; ②: descarboxilação oxidativa não enzimática na decomposição do peróxido de hidrogênio.