A Família Genética B-globin

O genoma humano consiste em aproximadamente 3 bilhões de pares de bases. Até recentemente, os cientistas haviam previsto que essa grande quantidade de DNA codificaria quase 100.000 genes diferentes; entretanto, agora que a sequência de todo o genoma humano está quase completa, esse número caiu para apenas 30.000 genes. De fato, uma análise detalhada do genoma mostrou que mais de 90% do genoma consiste de DNA não funcional.

Do DNA funcional restante, 25-50% dos genes codificadores de proteínas são encontrados apenas uma vez no genoma haplóide e são conhecidos como genes solitários. Frequentemente, o DNA que envolve um gene em particular contém sequências próximas, mas não idênticas, de cópias do gene. Acredita-se que essas cópias múltiplas sejam o resultado de duplicação e divergência. Este é o processo pelo qual um único gene é primeiro duplicado e depois sofre uma pressão selectiva para se transformar num gene que é semelhante, mas não idêntico, em sequência ao seu gene ancestral. Um exemplo desse processo é o desenvolvimento da família do gene beta-globina. Após a sequenciação dos genes da família globina de diferentes espécies, foi desenvolvida uma árvore evolutiva que prevê o desenvolvimento da família dos genes da globina. Uma árvore proposta é mostrada abaixo e ilustra a divergência de genes da leghemoglobina nas plantas para a hemoglobina e a mioglobina nos animais. Em cada ponto do ramo, o gene se duplicou e depois se mutou em um novo gene, porém semelhante. Por exemplo, em algum momento da história, o gene ancestral comum sofreu primeiro uma duplicação. As duas cópias que resultaram em mutações diferentes; uma formando leghemoglobina outra formando hemoglobina de insetos.

Figure 1: Diagrama da árvore genealógica da família Globin (Lodish et.al., 2000)

Um conjunto de genes duplicados que codificam proteínas com sequências de aminoácidos similares, mas não idênticos, é conhecido como uma família genética (Lodish et.al., 2000). Inúmeras famílias de genes diferentes foram identificadas com várias funções. Por exemplo, a formação de uma molécula de hemoglobina funcional requer o uso de produtos de duas dessas famílias de genes, combinando dois polipéptidos da família b -globina com dois polipéptidos da família a -globina e quatro pequenos grupos heme. A família de genes beta-globina localizada no cromossomo 11 é mostrada na figura abaixo e consiste de cinco genes funcionais (caixas azuis) e dois pseudogenes (linhas diagonais).

Figure 2: A família de genes beta-globina no cromossomo 11 (Lodish et.al., 2000)

Todas as hemoglobinas codificadas por esses diferentes genes funcionam para transportar oxigênio no sangue; entretanto, cada gene exibe variações específicas na função. Por exemplo, o gene epsilon globin é normalmente expresso no saco vitelino embrionário, enquanto os genes Ag e Gg são expressos apenas durante o desenvolvimento fetal. Essas proteínas da hemoglobina têm maior afinidade de ligação ao oxigênio do que as hemoglobinas adultas codificadas pelos genes b e d. Essa ligação aumentada permite que o feto extraia oxigênio do sangue com sucesso sem competir com a mãe. A hemoglobina adulta tem uma menor afinidade com o oxigênio permitindo uma melhor liberação de oxigênio para os tecidos, especialmente músculos.

Duas regiões da família de genes da globina contêm sequências não funcionais conhecidas como pseudogenes (caixas revestidas diagonalmente). Estes genes são semelhantes aos seus homólogos funcionais do gene da globina, mas não são mais transcritos em mRNA devido a mudanças na sequência que ocorreram durante o curso de sua evolução.

Even uma leve mudança em um dos genes que codifica uma subunidade da molécula de hemoglobina pode ter resultados desastrosos. Este laboratório irá se concentrar em duas doenças que resultam de mutações diferentes no gene da beta-globina.