Diskussion
PDCD ist eine seltene genetische Störung, die aus einem abnormen mitochondrialen Stoffwechsel resultiert und durch Laktatazidose sowie Merkmale neurologischer Schäden wie Hypotonie, schlechte Ernährung, Entwicklungsverzögerung und Lethargie gekennzeichnet ist. Der PDC befindet sich in der mitochondrialen Matrix und ist ein Multienzymkomplex, dessen Hauptfunktion darin besteht, als Katalysator für die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA über den Prozess der oxidativen Decarboxylierung zu fungieren. PDC setzt sich aus drei katalytischen und einer strukturellen Domäne zusammen. Die katalytische Domäne besteht aus E1, einem Heterotetramer aus zwei Alpha- und zwei Beta-Untereinheiten, sowie den Domänen E2 und E3. Die strukturelle Domäne wird als das E3-bindende Protein bezeichnet. In der PDCD führt die Abnahme der Verfügbarkeit von Acetyl-CoA zu einer Verringerung der Produktion der Cofaktoren Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid und Flavin-Adenin-Dinukleotid, deren Hauptfunktion darin besteht, die Atmungskette mit Elektronen für die oxidative Phosphorylierung zu versorgen. Dies fördert die zytoplasmatische Reduktion von Acetyl-CoA zu Laktat oder die Transaminierung zu Alanin. Daher kann ein angeborener oder erworbener Defekt in einer Komponente der PDC zu erhöhten Laktatwerten im Körper und zur Unfähigkeit führen, auf zellulärer Ebene Energie zu produzieren, was neurologische und neuromuskuläre Funktionsstörungen zur Folge hat.
Obwohl seit vier Jahrzehnten in der Literatur berichtet wird, ist die genaue Häufigkeit der PDCD nach wie vor unbekannt. Mehr als fünfzig Mutationen wurden bei Patienten mit PDCD festgestellt. Die am häufigsten identifizierten Mutationen finden sich im PDHA1-Gen, einem X-chromosomalen Gen, das für die E1α-Untereinheit kodiert, und die meisten dieser Mutationen sind de novo-Mutationen.
Da die PDCD X-chromosomal vererbt wird, sind betroffene Männer im Allgemeinen symptomatisch. Im Gegensatz dazu haben heterozygote Frauen variable X-Inaktivierungsmuster in verschiedenen Geweben und können daher unterschiedliche Symptome aufweisen. Der Schweregrad der PDCD-Erkrankung reicht von der schwersten Form, die aufgrund der anhaltenden Laktatazidose zum Tod des Neugeborenen führt, bis hin zu einem subtileren und verzögerten Auftreten der Symptome, wie es bei dem hier vorgestellten Patienten zu beobachten ist. Die meisten Patienten mit PDCD weisen eine Beeinträchtigung der neurologischen und motorischen Funktionen auf. Weitere Symptome können Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Krampfanfälle und Enzephalopathie sein. Es gibt einige wenige Berichte über Ataxie im Kindesalter oder isolierte Neuropathie mit normaler Kognition. Strukturelle Anomalien des Gehirns sind bei PDCD häufig und können kortikale Atrophie, Ventrikulomegalie, Dysgenese des Corpus callosum und subakute nekrotisierende Enzephalomyopathie umfassen. Ein normales MRT des Gehirns bei Patienten mit PDCD wird in der Literatur nur selten beschrieben. In einer Studie an 371 Patienten mit PDCD wurde nur bei 7 (2 %) Patienten, die alle einen E1α-Mangel hatten, ein normales MRT festgestellt. Ventrikulomegalie war die häufigste Anomalie, die in dieser Studie berichtet wurde.
Der Patient in diesem Bericht hatte sehr unspezifische Symptome einer Entwicklungsverzögerung, Hypotonie und eine entfernte Anamnese von Fütterungsunverträglichkeit, aber keine anderen Befunde oder Symptome, die auf eine metabolische Ursache hätten hindeuten können. Die Symptome der PDCD traten erst spät, im Alter von zwanzig Monaten, auf, da diese normalerweise im ersten Lebensjahr auftreten. Der Verdacht auf eine PDCD oder eine andere Stoffwechselstörung war sehr gering, da er ein normales MRT des Gehirns aufwies. Was diesen Fall noch einzigartiger macht, ist die Tatsache, dass die Diagnose aufgrund einer Laktatazidose im Zusammenhang mit der PediaSure®-Nahrung bei einem hämodynamisch stabilen Patienten gestellt wurde. PediaSure® enthält Glukose, die bei der Glykolyse zur Bildung von Pyruvat führt. Wie bereits erwähnt, kommt es bei PDCD zu einer verminderten Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA, was zu einem Anstieg des Pyruvatspiegels führt, der wiederum einen Anstieg des Laktatspiegels zur Folge hat.
Leider gibt es keine wirksame Behandlung für PDCD. Es wurden mehrere Strategien mit unterschiedlichem Erfolg angewandt. Häufig wird eine Supplementierung mit Thiaminpyrophosphat versucht, da es ein obligater Cofaktor für die E1-Komponente der PDC ist. Personen, die auf Thiamin ansprechen, haben in der Regel ein besseres Ergebnis. Wie bei dem vorliegenden Patienten kann die Laktatazidose durch eine fettreiche/kohlenhydratarme Diät, d. h. KD, verringert werden, bei der das Verhältnis von Fetten zu Kohlenhydraten und Proteinen in der Regel 3-4 zu 1 beträgt. Es wird vermutet, dass diese Diät eine Ketose auslöst, die eine alternative Quelle für Acetyl-CoA darstellt. Die KD führt nicht zu einer Linderung der neurologischen Symptome, obwohl in einigen Fallberichten eine Verbesserung des klinischen Verlaufs festgestellt wurde. Eine weniger restriktive KD wie die modifizierte Atkins-Diät und die Diät mit niedrigem glykämischen Index kann bei Patienten, die die Standard-KD nicht einhalten, versucht werden. Bei Azidose kann auch orales Citrat eingesetzt werden. Dichloracetat (DCA) hemmt Pyruvatdehydrogenase-Kinasen und aktiviert die PDC. Randomisierte Kontrollstudien haben gezeigt, dass der Einsatz von DCA lediglich den postprandialen Laktatanstieg abschwächt, aber das klinische Ergebnis nicht verbessert.
Obwohl der natürliche Verlauf der PDCD nicht vom Geschlecht beeinflusst zu sein scheint, gibt es Hinweise darauf, dass die Sterblichkeit bei Männern höher sein könnte. Die meisten Menschen mit PDCD sterben im Kindesalter, obwohl es Berichte über einige gibt, die bis ins Jugend- und junge Erwachsenenalter überleben.