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Diskussion

In diesem Fallbericht ist es wichtig zu bestimmen, ob die neurologischen Manifestationen und die Gehirn- und Rückenmarksläsionen im MRT auf SLE zurückzuführen sind, oder ob es sich um ein RRMS handelt, bei dem sich die typischen systemischen Manifestationen von SLE erst später entwickeln, da neurologische Manifestationen bei SLE Jahre vor den systemischen Manifestationen auftreten können.9 Beim SLE spielen die aPL eine entscheidende Rolle; der Mechanismus, durch den diese Antikörper bei Patienten mit SLE eine MS-ähnliche Erkrankung hervorrufen können, umfasst die molekulare Mimetik mit Myelin, Vaskulopathie und Autoimmunvaskulitis.7 Bei unserem Patienten waren die aPL jedoch zu Beginn der Erkrankung und während der systemischen Manifestation des SLE negativ.

ON kann bei MS und SLE auftreten. Bei MS ist die ON durch einen akuten oder subakuten Verlauf gekennzeichnet, mit ein- oder beidseitiger Beeinträchtigung des Sehvermögens und retroorbitalen oder okulären Schmerzen, die sich in der Regel durch Augenbewegungen verschlimmern; diesen klinischen Merkmalen folgt eine vollständige oder teilweise Erholung. ON bei SLE ist selten; charakteristisch für ON ist jedoch eine akute Sehbeeinträchtigung, auf die ein fortschreitender Sehverlust folgt, der Wochen nach der anfänglichen Sehbeeinträchtigung anhält.10

Myelitis bei MS ist asymmetrisch, schreitet innerhalb von Stunden oder Tagen voran, und eine Beeinträchtigung des Schließmuskels ist gewöhnlich vorhanden. Die Myelitis bei SLE ist in etwa 21 % der Fälle die erste neurologische Manifestation. Ausgedehnte Längsschäden des Rückenmarks treten bei 71 % der Patienten auf, und eine Schwellung des Rückenmarks wird in 91,7 % der Fälle beobachtet, wenn die Myelitis die graue Substanz betrifft. Bei SLE besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Myelitis und Lupus-Antikoagulanzien, die bei unserem Patienten beide negativ waren.11

Hirn-MRTs bei Patienten mit SLE zeigen fokale und punktförmige Läsionen in der weißen Substanz sowie eine kortikale Atrophie und eine Erkrankung der kleinen Gefäße. Bei MS hingegen sind die Hirnläsionen im MRT eiförmig und periventrikulär, und der Corpus callosum ist häufig betroffen; außerdem sind häufig Hirnstamm-, subkortikale und Rückenmarksläsionen zu sehen.7 Bei unserem Patienten waren die MRT-Läsionen MS-ähnlich und erfüllten die Barkhof-Tintoré-Kriterien,12 und das Fehlen von systemischen Symptomen und das Fehlen von ANA und Anti-dsDNA während sechs Jahren nach dem Auftreten der ersten Symptome schlossen SLE in diesem Zeitraum praktisch aus. Die charakteristischen Unterschiede zwischen MS und Neuro-SLE sind in Tabelle 1 dargestellt.

In unserem Fall basierte die Diagnose von MS auf den McDonald-Diagnosekriterien von 2010, die das Vorhandensein von OCBs für die Diagnose von RRMS nicht berücksichtigen.8 Unser Patient erfüllte die Kriterien für eine zeitliche und räumliche Ausbreitung (DIS), obwohl er positive OCBs hatte, was damals bei der Diagnose nicht berücksichtigt wurde. In den letzten Jahren haben OCBs jedoch begonnen, eine grundlegende Rolle bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) und MS zu spielen.13 In diesem Zusammenhang hat eine Meta-Analyse gezeigt, dass das Vorhandensein von OCBs bei Patienten mit CIS die Umwandlung in klinisch definierte MS (CDMS) vorhersagt, und diese Meta-Analyse zeigte, dass das Vorhandensein von OCBs bei Patienten mit MS ein Indikator für das Fortschreiten der Behinderung, gemessen durch EDSS, war.14 Eine prospektive Studie an 415 Patienten mit CIS zeigte, dass das Vorhandensein von OCBs mit der Konversion zu CDMS verbunden war und das Vorhandensein von OCBs das Risiko eines zweiten Schubs erhöhte.15 Arrambide et al. wiesen nach, dass das Vorhandensein von OCBs zusammen mit DIS ein zusätzliches Kriterium für die Diagnose von MS bei Patienten mit CIS sein könnte, was die Berücksichtigung der OCBs in den neuen McDonald-Diagnosekriterien 2017 ermöglichte.13,16 Aus diesem Grund empfehlen wir, Patienten mit CIS auf OCBs zu testen, da das Vorhandensein von OCBs eine frühere MS-Diagnose ermöglicht und ein nützlicher Prädiktor für Behinderungen sein könnte.

MS und SLE werden nur selten bei einem einzigen Patienten gemeinsam beobachtet, und derzeit wurden 17 Fälle gemeldet. Bei Patienten mit MS und SLE waren Myelitis (14/17) und ON (5/17) die häufigeren klinischen Manifestationen von MS, die auch in unserem Fall auftraten. Arthritis (15/17) und dermatische Manifestationen (9/17) waren die häufigsten systemischen Manifestationen. Dies steht im Gegensatz zu unserem Bericht, in dem Nieren- und hämatologische Symptome vorhanden waren. ANA und Anti-dsDNA waren bei 13/17 Patienten positiv (Tabelle 2).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis et al.2 haben gezeigt, dass RRMS bei 8/9 Patienten häufig mit SLE assoziiert war, und 4/9 Patienten hatten MS vor SLE, was mit unserem Fall vergleichbar ist.

Unsere Patientin erhielt dreimal wöchentlich subkutanes INF beta-1a; diese Behandlung wurde gewählt, weil INF beta-1a in klinischen Studien der Phase III seine Wirksamkeit bewiesen hat19 und es das einzige in Ecuador verfügbare Medikament zur Behandlung von RRMS war. Was die IFNs betrifft, so haben sich INFs vom Typ I bei Patienten mit SLE als förderlich für die Aktivierung des Immunsystems erwiesen und verändern die Regulationsmechanismen, was zu Entzündungen und Gewebeschäden beiträgt.20 Medikamenteninduzierter SLE ist definiert als ein lupusähnliches Syndrom, das mit einer kontinuierlichen Medikamenteneinnahme zusammenhängt und nach Absetzen des betreffenden Medikaments wieder verschwindet.21 Es gibt jedoch nur wenige Fallberichte über die Entwicklung von SLE bei MS-Patienten, die mit INF behandelt wurden.22-24 Dies steht im Gegensatz zu dem, was bei unserem Patienten geschah, da die SLE-Symptome bereits vorhanden waren, als das Medikament abgesetzt wurde, und sich trotz der Behandlung mit Hydroxychloroquin verschlimmerten. Wir glauben, dass eine frühere Infektion mit dem Dengue-Virus die Expression von Typ-I-INF und die anschließende Entwicklung von SLE ausgelöst haben könnte, wie in Studien gezeigt wurde, in denen SLE bei Personen auftrat, die Lebendvirus-Impfstoffen ausgesetzt waren.20,22,23 Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass IFN beta das Absterben von Podozyten auslöst und ihre Differenzierung von ihren Vorläufern verhindert, so dass diese Behandlung für Patienten mit Lupusnephritis kontraindiziert ist.20

Derzeit gibt es nur sehr wenige Therapien für die gleichzeitige Behandlung von SLE und MS. Die Behandlung von SLE hängt häufig von der Schwere der Erkrankung und den Krankheitsmanifestationen (ZNS-Beteiligung und diffus proliferative Nierenerkrankung) ab. Bei SLE mit leichter Aktivität wird Hydroxychloroquin zusammen mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern und Analgetika empfohlen; bei SLE mit mäßiger Aktivität wird Prednison zusammen mit Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolatmofetil (MMF) empfohlen; und bei Patienten mit schwerer Aktivität, aber ohne Nierenschäden oder ZNS-Beteiligung, werden Cyclophosphamid, Leflunamid oder die Kombination von Prednison mit MMF oder Rituximab empfohlen.25 Bei einer SLE-Glomerulonephritis der Klasse III, wie im Fall unseres Patienten, ist eine Induktionstherapie auf der Basis von Methylprednisolon zusammen mit Cyclophosphamid oder MMF erforderlich, gefolgt von einer Erhaltungstherapie auf der Basis von MMF, Azathioprin oder Cyclophosphamid in niedrigen Dosen. 26

Rituximab wird bei SLE mit schweren neurologischen, hämatologischen oder Nierenschäden empfohlen, die auf die Erstlinienbehandlung nicht ansprechen. Eine Studie hat gezeigt, dass Rituximab eine wirksame und gut verträgliche therapeutische Option für refraktäre Lupusnephritis sein kann.26-28 Bei MS wurden die Immunsuppressiva MMF, Azathioprin, Methotrexat und Cyclophosphamid untersucht; ihre Wirksamkeit ist jedoch noch nicht gut belegt. Eine retrospektive Studie hat gezeigt, dass 55 % der Patienten keine Anzeichen von Krankheitsaktivität aufwiesen, wenn sie mit Cyclophosphamid als Induktionstherapie weiterbehandelt wurden.29 Eine weitere retrospektive Studie zeigte, dass MMF die jährliche Schubrate reduzierte und der EDSS zwischen Beginn und einem Jahr nach Beginn der MMF-Behandlung stabil blieb.30 Eine multizentrische, randomisierte, nicht unterlegene Studie hat gezeigt, dass die Wirksamkeit von Azathioprin der von IFN beta bei Patienten mit RRMS nicht unterlegen war.31 Es ist jedoch notwendig, die Wirksamkeit dieser Medikamente in klinischen Studien der Phase III nachzuweisen und, wenn möglich, mit krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) zu vergleichen.

Adrenocorticotropes (ACTH) Hormongel wurde 1978 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zur Behandlung von schubförmiger MS und 1952 als Behandlungsoption für SLE zugelassen.32,33 ACTH hat aufgrund der Aktivierung zentraler und peripherer Melanocortinrezeptoren entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkungen.34 Bei MS zeigte eine systematische Übersichtsarbeit, dass ACTH oder Kortikosteroide kurzfristig die Symptome verbessern und damit die Genesung begünstigen.35 Bei SLE-Patienten mit mittelschwerem oder schwerem aktiven SLE zeigte eine offene Studie, dass ACTH-Gel eine signifikante Reduzierung der Krankheitsaktivität bewirken kann.33 Eine weitere retrospektive Studie hat gezeigt, dass ACTH nach einer sechsmonatigen SLE-Behandlung sicher und gut verträglich zu sein scheint und zu einer deutlichen Verringerung der Krankheitsaktivität führt.36

Unser Patient wurde mit Rituximab behandelt, dessen Wirksamkeit bei MS in Beobachtungs- und Phase-II-Studien nachgewiesen wurde. Hauser et al. haben gezeigt, dass Rituximab im Vergleich zu Placebo entzündliche Hirnläsionen und klinische Schübe über 48 Wochen reduziert.37 Spelman et al. haben gezeigt, dass Rituximab den DMTs der ersten Generation in Bezug auf Schubkontrolle und Verträglichkeit überlegen war.22 Eine Beobachtungsstudie zeigte, dass die Rate klinischer Schübe oder neuroradiologischer Krankheitsaktivität unter Rituximab im Vergleich zu injizierbaren DMTs und Dimethylfumarat signifikant niedriger war, mit einer Tendenz zu einer niedrigeren Schubrate; dies scheint auch im Vergleich zu Natalizumab und Fingolimod der Fall zu sein.38 Unsere Patientin hatte eine stabile RRMS und erhielt IFN, bevor sie auf Rituximab umstieg. Diesbezüglich zeigte eine offene multizentrische Phase-II-Studie, dass bei Patienten mit stabiler RRMS eine Umstellung der Behandlung von INF oder Glatirameracetat auf Rituximab mit einer Verringerung der Krankheitsaktivität, gemessen durch MRT, und der Neurofilament-Leichtkette im Liquor einherging.39 Außerdem scheint Rituximab im Vergleich zu Fingolimod bei stabilen RRMS-Patienten, die aufgrund einer JC-Virus-Antikörper-Positivität von Natalizumab auf Rituximab umgestellt werden, eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit zu haben.40 Schließlich hat eine Beobachtungsstudie gezeigt, dass Rituximab bei Patienten mit RRMS, die auf Erst- und Zweitlinientherapien nicht ansprachen, sicher und wirksam war und auch eine nützliche Option für Patienten mit begleitenden Autoimmunerkrankungen wie in unserem Fallbericht darstellt.41

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Unterscheidung zwischen MS und SLE eine diagnostische Herausforderung für den Neurologen darstellt und das Vorhandensein beider Erkrankungen bei Patienten mit klinischen neurologischen Manifestationen von MS, die typische systemische Manifestationen von SLE aufweisen, in Betracht gezogen werden sollte.