Choroba zimnych aglutynin

Tabela I

.

Test	Interpretacja w CAD
Kompletna morfologia krwi z przeglądem rozmazu obwodowego	Agglutynacja obecna
Bilirubina pośrednia	Podwyższona
LDH (dehydrogenaza mleczanowa)	Podwyższona
DAT (bezpośredni test antyglobulin test) dla anty-C3d (przeciwciało przeciwko białku dopełniacza C3d)	Obecny
Haptoglobina	Zmniejszona
Miana zimnej aglutyniny	Obecny
C3, C4, CH50	Zmniejszone

Jakie badania obrazowe (jeśli są) będą pomocne w postawieniu lub wykluczeniu rozpoznania choroby zimnych aglutynin?

Rentgenogram klatki piersiowej należy wykonać u pacjentów, u których występują dolegliwości ze strony układu oddechowego, ponieważ choroba zimnych aglutynin może być wtórna do mykoplazmowego zapalenia płuc. Należy również wykonać USG jamy brzusznej w celu oceny hepatosplenomegalii.

Jeśli zdecydujesz, że pacjent ma chorobę zimnych aglutynin, jakie terapie powinieneś natychmiast rozpocząć?

Wstępnym zaleceniem dotyczącym leczenia jest unikanie ekspozycji na zimno. Jeśli CAD jest wtórna do infekcji lub zaburzeń limfoproliferacyjnych, należy leczyć przyczynę leżącą u jej podłoża. W przypadkach z ciężką niedokrwistością konieczne może być wspomaganie transfuzją (patrz „wyniki badań w banku krwi” powyżej).

Bardziej ostateczne metody leczenia?

W CAD występuje niewielka odpowiedź na steroidy i brak odpowiedzi na splenektomię. Leczenie zależy od tego, czy pacjent ma poinfekcyjną postać choroby, która może być samoograniczająca się, czy też ma prawdziwą CAD.

Ostatnio zaobserwowano zachęcające wyniki stosowania rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak fludarabina.

Ogólne wskaźniki odpowiedzi, zdefiniowane jako osiągnięcie co najmniej niezależności od transfuzji, dla monoterapii i terapii skojarzonej wynoszą odpowiednio 54% i 76%.

Afereza może być również czasami pomocna, ponieważ IgM jest białkiem głównie wewnątrznaczyniowym.

Jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?

Leczenie zakażeń leżących u podłoża choroby jest ważne, nie tylko w postępowaniu w poinfekcyjnej chorobie zimnych aglutynacji, ale również w CAD.

Znany jest wzrost hemolizy u 75% pacjentów z CAD podczas epizodu zakaźnego, przypuszczalnie z powodu wzrostu poziomu dopełniacza podczas reakcji ostrej fazy. Unikanie przeziębienia jako środek zapobiegawczy powinno być zalecane wszystkim pacjentom, ale nie wykazano jego skuteczności.

Co należy powiedzieć pacjentowi i jego rodzinie na temat rokowania?

Ogólne rokowanie w idiopatycznej CAD jest dobre z medianą przeżycia 12,5 roku od początku choroby klinicznej. Odpowiedzi na leczenie uległy ostatnio poprawie wtórnie do zastosowania rytuksymabu. Monoterapia rytuksymabem wykazała średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynoszący 11 miesięcy. Leczenie skojarzone rytuksymabem i fludarabiną charakteryzuje się medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą ponad 66 miesięcy, aczkolwiek z istotnymi toksycznościami hematologicznymi.

Pacjenci z CAD z powodu indolentnego schorzenia limfoproliferacyjnego mają rzadką, ale możliwą szansę na progresję do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (rzędu 3 do 4% łącznie).

Scenariusze „Co jeśli”.

Co jeśli nie wykryto IgM?

IgG i IgA (immunoglobuliny A i G ) są rzadko związane z chorobą zimnej aglutyniny, ale udokumentowano takie przypadki. W dodatkowych przypadkach odnotowano brak wykrycia IgM (immunoglobuliny M) za pomocą elektroforezy białek, ale wykryto ją za pomocą immunofiksacji. Alternatywnie można sprawdzić stosunek kappa:lambda, ponieważ w ponad 90% przypadków CAD stosunek kappa:lambda był większy niż 1:3,5.

U pacjenta z CAD nagle dochodzi do pogorszenia niedokrwistości hemolitycznej w przebiegu zapalenia płuc. Co należy zrobić w pierwszej kolejności?

Natychmiast należy rozpocząć leczenie zakażenia antybiotykami, jeśli to konieczne. Dalsze leczenie niedokrwistości za pomocą transfuzji może być kontynuowane w zależności od stopnia niedokrwistości. Nie byłoby jednak natychmiastowej potrzeby podawania rytuksymabu, ponieważ jest to zaostrzenie CAD w przebiegu infekcji.

Patofizjologia

Przeciwciało IgM (Ab) jest wytwarzane albo poprzez poliklonalną odpowiedź na infekcję, albo jako przeciwciało monoklonalne związane z podstawowym zaburzeniem limfoproliferacyjnym. Przeciwciało IgM jest skierowane przeciwko rozgałęzionym lub nierozgałęzionym antygenom węglowodanowym na powierzchni krwinek czerwonych. W przypadkach CAD, IgM Ab pochodzi najczęściej z łańcuchów lekkich kappa, jest swoiste dla anty-I i jest kodowane przez segment VH 4-34 genu rearanżowanego łańcucha ciężkiego.

Dzięki swojemu rozmiarowi, IgM może wiązać wiele miejsc antygenowych (Ag) na krwinkach czerwonych, powodując aglutynację. Wiązanie IgM występuje w obwodowych częściach ciała, gdzie temperatura jest niższa. Kompleks Ab-Ag prowadzi następnie do związania C3b z powierzchnią krwinki czerwonej. Gdy krwinka czerwona wraca do krążenia centralnego, temperatura wzrasta i IgM Ab odłącza się. C3b pozostaje jednak związany i prowadzi do zniszczenia krwinek czerwonych (RBC) przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, szczególnie w wątrobie. RBC, które nie są niszczone, widzą, że ich C3b jest dalej rozszczepiane do C3c i C3d. To powstawanie C3d jest wykrywane przez bezpośredni test przeciwciał.

Aktywność zimnej aglutyniny jest określana przez amplitudę termiczną, która jest zakresem temperatur, w których występuje aglutynacja. Górny próg tej temperatury jest najbardziej krytyczną informacją dla patogenności.

Jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc w rozpoznaniu choroby aglutyninowej?

Akrocyjanoza przy ekspozycji na zimno jest wyraźnym objawem towarzyszącym, natomiast duszność i gorączka mogą być objawami w przypadku poinfekcyjnej choroby aglutyninowej. Mogą być również obecne oznaki i objawy niedokrwistości lub hemolizy, takie jak duszność, żółtaczka i ciemne zabarwienie moczu.

Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne mogą być zlecone?

Należy wykonać biopsję szpiku kostnego w celu wykluczenia leżących u podstaw zaburzeń limfoproliferacyjnych.

Ponadto, należy sprawdzić następujące elementy, aby ocenić, czy nie leży u podłoża chłoniaka indolentnego:

• Elektroforeza białek w surowicy

• Immunizacja surowicy pod kątem różnicowania monoklonalnego vs poliklonalnego

• Stosunek kappa:lambda

Jakie są dowody?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. „Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy”. Hematology. vol. 12. 2007. pp. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. „High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutininin disease”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. „Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. „Primary chronic cold agglutininin disease: a population based clinical study of 86 patients”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.

Crisp, D, Prużański, W. „B-cell neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins)”. Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.

Gertz, M. „Management of cold hemolytic syndrome”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. „How I Manage Cold Agglutinins”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.