Es gibt viele Photosensibilisatoren für die PDT. Sie unterteilen sich in Porphyrine, Chlorine und Farbstoffe. Beispiele sind Aminolävulinsäure (ALA), Siliziumphthalocyanin Pc 4, m-Tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) und Mono-L-Aspartylchlorin e6 (NPe6).
Zu den im Handel erhältlichen Photosensibilisatoren für den klinischen Einsatz gehören Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview und Laserphyrin, weitere befinden sich in der Entwicklung, z.z. B. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex und Azadipyrromethene.
Der Hauptunterschied zwischen den Photosensibilisatoren besteht in den Teilen der Zelle, auf die sie abzielen. Anders als bei der Strahlentherapie, bei der die Schädigung über die Zell-DNA erfolgt, zielen die meisten Photosensibilisatoren auf andere Zellstrukturen ab. Zum Beispiel lokalisiert sich mTHPC in der Kernhülle. Im Gegensatz dazu lokalisiert sich ALA in den Mitochondrien und Methylenblau in den Lysosomen.
Zyklische tetrapyrrolische ChromophoreEdit
Zyklische tetrapyrrolische Moleküle sind Fluorophore und Photosensibilisatoren. Zyklische Tetrapyrrol-Derivate haben eine inhärente Ähnlichkeit mit den natürlich vorkommenden Porphyrinen, die in der lebenden Materie vorkommen.
PorphyrineEdit
Porphyrine sind eine Gruppe von natürlich vorkommenden und intensiv gefärbten Verbindungen, deren Name sich von dem griechischen Wort porphura, d.h. violett, ableitet. Diese Moleküle erfüllen biologisch wichtige Aufgaben, einschließlich des Sauerstofftransports und der Photosynthese, und finden Anwendung in Bereichen, die von der fluoreszierenden Bildgebung bis zur Medizin reichen. Porphyrine sind tetrapyrrolische Moleküle, deren Herzstück ein heterozyklischer Makrozyklus ist, der als Porphin bezeichnet wird. Das Porphin-Grundgerüst besteht aus vier pyrrolischen Untereinheiten, die an gegenüberliegenden Seiten (α-Positionen, nummeriert mit 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 und 19) durch vier Methin-(CH)-Brücken (5, 10, 15 und 20), den so genannten Meso-Kohlenstoffatomen/-positionen, verbunden sind. Der resultierende konjugierte planare Makrozyklus kann an den meso- und/oder β-Positionen (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 und 18) substituiert sein: Wenn die meso- und β-Wasserstoffe mit Nicht-Wasserstoffatomen oder -gruppen substituiert sind, werden die resultierenden Verbindungen als Porphyrine bezeichnet.
Die beiden inneren Protonen eines Porphyrins in freier Form können durch starke Basen wie Alkoxide entfernt werden, wodurch ein dianionisches Molekül entsteht; umgekehrt können die beiden inneren Pyrrolenin-Stickstoffatome mit Säuren wie Trifluoressigsäure protoniert werden, wodurch ein dikationisches Zwischenprodukt entsteht. Die tetradentate anionische Spezies kann leicht Komplexe mit den meisten Metallen bilden.
AbsorptionsspektroskopieBearbeiten
Das stark konjugierte Skelett von Porphyrin erzeugt ein charakteristisches Spektrum im ultravioletten sichtbaren Bereich (UV-VIS). Das Spektrum besteht typischerweise aus einer intensiven, schmalen Absorptionsbande (ε > 200000 l mol-1 cm-1) bei etwa 400 nm, die als Soret-Bande oder B-Bande bezeichnet wird, gefolgt von vier längerwelligen (450-700 nm), schwächeren Absorptionen (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (Porphyrine auf freier Basis)), die als Q-Banden bezeichnet werden.
Die Soret-Bande entsteht durch einen starken elektronischen Übergang vom Grundzustand zum zweiten angeregten Singulett-Zustand (S0 → S2), während die Q-Bande auf einen schwachen Übergang zum ersten angeregten Singulett-Zustand (S0 → S1) zurückzuführen ist. Die Energiedissipation durch interne Konversion (IC) ist so schnell, dass Fluoreszenz nur bei der Entpopulierung des ersten angeregten Singulett-Zustands zum energieärmeren Grundzustand (S1 → S0) beobachtet wird.
Ideale PhotosensibilisatorenBearbeiten
Die Schlüsseleigenschaft eines Photosensibilisators ist die Fähigkeit, sich bevorzugt in erkranktem Gewebe anzureichern und durch die Erzeugung zytotoxischer Spezies eine gewünschte biologische Wirkung hervorzurufen. Spezifische Kriterien:
- Starke Absorption mit einem hohen Extinktionskoeffizienten im roten/nahen infraroten Bereich des elektromagnetischen Spektrums (600-850 nm) – ermöglicht ein tieferes Eindringen in das Gewebe. (Bei längeren Wellenlängen (~700-850 nm) ist das Gewebe viel transparenter. Längere Wellenlängen ermöglichen es dem Licht, tiefer einzudringen und größere Strukturen zu behandeln.)
- geeignete photophysikalische Eigenschaften: eine hohe Quantenausbeute der Triplettbildung (ΦT ≥ 0,5); eine hohe Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeute (ΦΔ ≥ 0,5); eine relativ lange Triplett-Zustandslebensdauer (τT, μs-Bereich); und eine hohe Triplett-Zustandsenergie (≥ 94 kJ mol-1). Es wurden Werte von ΦT = 0,83 und ΦΔ = 0,65 (Hämatoporphyrin); ΦT = 0,83 und ΦΔ = 0,72 (Etiopurpurin); und ΦT = 0,96 und ΦΔ = 0,82 (Zinnetiopurpurin) erreicht
- Niedrige Toxizität im Dunkeln und vernachlässigbare Zytotoxizität in Abwesenheit von Licht. (Der Photosensibilisator sollte für das Zielgewebe nicht schädlich sein, solange der Behandlungsstrahl nicht angewendet wird.)
- Präferentielle Akkumulation in krankem/Zielgewebe gegenüber gesundem Gewebe
- Rasche Ausscheidung aus dem Körper nach dem Eingriff
- Hohe chemische Stabilität: Einzelne, gut charakterisierte Verbindungen mit einer bekannten und konstanten Zusammensetzung
- Kurzer und ertragreicher Syntheseweg (mit einfacher Umsetzung in Multigramm-Maßstäben/Reaktionen)
- Einfache und stabile Formulierung
- Löslich in biologischen Medien, was eine intravenöse Verabreichung ermöglicht. Andernfalls muss ein hydrophiles Verabreichungssystem einen effizienten und effektiven Transport des Photosensibilisators über den Blutkreislauf zum Zielort ermöglichen.
- Geringes Photobleaching, um den Abbau des Photosensibilisators zu verhindern, so dass er weiterhin Singulett-Sauerstoff produzieren kann
- Natürliche Fluoreszenz (viele optische Dosimetrietechniken wie die Fluoreszenzspektroskopie hängen von der Fluoreszenz ab).
Erste GenerationEdit
Die Nachteile der ersten Generation der Photosensibilisatoren HpD und Photofrin (Hautempfindlichkeit und schwache Absorption bei 630 nm) ermöglichten zwar einen gewissen therapeutischen Einsatz, schränkten aber die Anwendung auf ein breiteres Krankheitsfeld deutlich ein. Die Photosensibilisatoren der zweiten Generation waren der Schlüssel zur Entwicklung der photodynamischen Therapie.
Zweite GenerationBearbeiten
5-AminolävulinsäureBearbeiten
5-Aminolävulinsäure (ALA) ist ein Prodrug, das zur Behandlung und Darstellung zahlreicher oberflächlicher Krebsarten und Tumore eingesetzt wird. ALA ist ein wichtiger Vorläufer in der Biosynthese des natürlich vorkommenden Porphyrins Häm.
Häm wird in jeder energieproduzierenden Zelle des Körpers synthetisiert und ist ein wichtiger Strukturbestandteil von Hämoglobin, Myoglobin und anderen Häm-Proteinen. Der unmittelbare Vorläufer von Häm ist Protoporphyrin IX (PPIX), ein wirksamer Photosensibilisator. Häm selbst ist kein Photosensibilisator, was auf die Koordinierung eines paramagnetischen Ions im Zentrum des Makrozyklus zurückzuführen ist, das die Lebensdauer des angeregten Zustands erheblich verringert.
Das Häm-Molekül wird aus Glycin und Succinyl-Coenzym A (Succinyl-CoA) synthetisiert. Der ratenbegrenzende Schritt im Biosyntheseweg wird durch einen engen (negativen) Rückkopplungsmechanismus gesteuert, bei dem die Häm-Konzentration die Produktion von ALA reguliert. Diese kontrollierte Rückkopplung kann jedoch umgangen werden, indem den Zellen künstlich überschüssiges exogenes ALA zugeführt wird. Die Zellen reagieren darauf, indem sie PPIX (Photosensibilisator) schneller produzieren, als das Ferrochelatase-Enzym es in Häm umwandeln kann.
ALA, das unter dem Namen Levulan vermarktet wird, hat sich in der photodynamischen Therapie (Tumore) als vielversprechend erwiesen, und zwar sowohl durch intravenöse und orale Verabreichung als auch durch topische Verabreichung bei der Behandlung bösartiger und nicht bösartiger dermatologischer Erkrankungen, einschließlich Schuppenflechte, Morbus Bowen und Hirsutismus (klinische Studien der Phase II/III).
ALA reichert sich im Vergleich zu anderen intravenös verabreichten Sensibilisatoren schneller an. Typische Spitzenwerte der Tumorakkumulation nach Verabreichung von PPIX werden in der Regel innerhalb weniger Stunden erreicht; bei anderen (intravenös verabreichten) Photosensibilisatoren kann es bis zu 96 Stunden dauern, bis Spitzenwerte erreicht werden. ALA wird auch schneller aus dem Körper ausgeschieden (∼24 Stunden) als andere Photosensibilisatoren, was die Nebenwirkungen der Photosensibilität minimiert.
Es wurden veresterte ALA-Derivate mit verbesserter Bioverfügbarkeit untersucht. Ein ALA-Methylester (Metvix) ist jetzt für Basalzellkarzinome und andere Hautläsionen erhältlich. Benzyl- (Benvix) und Hexylester-Derivate (Hexvix) werden bei Magen-Darm-Krebs und zur Diagnose von Blasenkrebs eingesetzt.
VerteporfinEdit
Benzoporphyrinderivat Monosäurering A (BPD-MA), das als Visudyne (Verteporfin, zur Injektion) vermarktet wird, wurde von den Gesundheitsbehörden in mehreren Ländern, einschließlich der US-amerikanischen FDA, seit 1999 für die Behandlung der feuchten AMD zugelassen. Außerdem wurde es in den USA in klinischen Phase-III-Studien zur Behandlung von kutanem Nicht-Melanom-Hautkrebs getestet.
Das Chromophor von BPD-MA hat ein rotverschobenes und verstärktes langwelliges Absorptionsmaximum bei etwa 690 nm. Die Gewebedurchdringung durch Licht dieser Wellenlänge ist 50 % höher als bei Photofrin (λmax. = 630 nm).
Verteporfin hat weitere Vorteile gegenüber dem Sensibilisator der ersten Generation, Photofrin. Es wird schnell vom Tumor absorbiert (optimales Verhältnis zwischen Tumor und normalem Gewebe 30-150 Minuten nach der intravenösen Injektion) und schnell aus dem Körper ausgeschieden, wodurch die Lichtempfindlichkeit des Patienten minimiert wird (1-2 Tage).
PurlytinEdit
Der Chlorkampfstoff Zinnetiopurpurin wird als Purlytin vermarktet. Purlytin wurde in klinischen Phase-II-Studien zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs und Kaposi-Sarkom bei Patienten mit AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom) getestet. Purlytin wurde erfolgreich zur Behandlung von nicht bösartigen Erkrankungen wie Psoriasis und Restenose eingesetzt.
Chlorine unterscheiden sich von den ursprünglichen Porphyrinen durch eine reduzierte exozyklische Doppelbindung, die die Symmetrie des konjugierten Makrozyklus verringert. Dies führt zu einer erhöhten Absorption im langwelligen Teil des sichtbaren Bereichs des elektromagnetischen Spektrums (650-680 nm). Purlytin ist ein Purpurin, ein Abbauprodukt des Chlorophylls.
Purlytin hat ein Zinnatom als Chelat in seinem zentralen Hohlraum, das eine Rotverschiebung von etwa 20-30 nm bewirkt (im Vergleich zu Photofrin und nicht-metallisiertem Etiopurpurin, λmax.SnEt2 = 650 nm). Es wurde berichtet, dass Purlytin in der Haut lokalisiert wird und 7-14 Tage nach der Verabreichung eine Photoreaktion hervorruft.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) befindet sich unter dem Handelsnamen Foscan in klinischen Studien zur Behandlung von Kopf- und Halskrebs. Es wurde auch in klinischen Studien bei Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hyperplasie, Feldsterilisation nach Krebsoperationen und zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Bakterien untersucht.
Foscan hat eine Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeute, die mit anderen Chlorin-Photosensibilisatoren vergleichbar ist, aber niedrigere Medikamenten- und Lichtdosen (etwa 100-mal photoaktiver als Photofrin).
Foscan kann Patienten bis zu 20 Tage nach der ersten Beleuchtung lichtempfindlich machen.
LutexEdit
Lutetium-Texaphyrin, das unter den Handelsnamen Lutex und Lutrin vermarktet wird, ist ein großes porphyrinähnliches Molekül. Texaphyrine sind expandierte Porphyrine, die einen Penta-Aza-Kern haben. Es bietet eine starke Absorption im Bereich von 730-770 nm. Die Gewebetransparenz ist in diesem Bereich optimal. Daher kann die PDT auf der Grundlage von Lutex (potenziell) effektiver in größeren Tiefen und bei größeren Tumoren durchgeführt werden.
Lutex wurde in klinische Phase-II-Studien zur Bewertung von Brustkrebs und malignen Melanomen aufgenommen.
Ein Lutex-Derivat, Antrin, wurde in klinischen Phase-I-Studien zur Verhinderung der Restenose von Gefäßen nach kardialer Angioplastie getestet, indem Schaumzellen, die sich in arteriolären Plaques ansammeln, photoinaktiviert werden. Ein zweites Lutex-Derivat, Optrin, befindet sich in Phase-I-Studien zur Behandlung von AMD.
Texaphyrine haben auch das Potenzial als Radiosensibilisatoren (Xcytrin) und Chemosensibilisatoren. Xcytrin, ein Gadolinium-Texaphyrin (Motexafin-Gadolinium), wurde in klinischen Phase-III-Studien bei Hirnmetastasen und in klinischen Phase-I-Studien bei primären Hirntumoren untersucht.
ATMPnEdit
9-Acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-methoxyethyl)-porphycen wurde als Mittel für dermatologische Anwendungen gegen Psoriasis vulgaris und oberflächlichen Nicht-Melanom-Hautkrebs untersucht.
ZinkphthalocyaninEdit
Eine liposomale Formulierung von Zinkphthalocyanin (CGP55847) wurde in klinischen Studien (Phase I/II, Schweiz) gegen Plattenepithelkarzinome des oberen Aerodigestivtrakts getestet. Phthalocyanine (PC) sind mit den Tetra-Aza-Porphyrinen verwandt. Anstelle von vier verbrückenden Kohlenstoffatomen an den meso-Stellungen, wie bei den Porphyrinen, haben PCs vier Stickstoffatome, die die pyrrolischen Untereinheiten verbinden. PCs haben auch einen erweiterten konjugierten Pfad: ein Benzolring ist an die β-Positionen jeder der vier Pyrrol-Untereinheiten kondensiert. Diese Ringe verstärken die Absorption des Chromophors bei längeren Wellenlängen (im Vergleich zu Porphyrinen). Die Absorptionsbande von PC ist fast zwei Größenordnungen stärker als die höchste Q-Bande von Hämatoporphyrin. Diese vorteilhaften Eigenschaften sowie die Möglichkeit, ihre periphere Struktur selektiv zu funktionalisieren, machen PCs zu günstigen Photosensibilisator-Kandidaten.
Ein sulfoniertes Aluminium-PC-Derivat (Photosense) ist in Russland in die klinische Erprobung gegen Haut-, Brust- und Lungenkrebs sowie Krebs des Magen-Darm-Trakts eingetreten. Durch die Sulfonierung wird die Löslichkeit von PC in polaren Lösungsmitteln, einschließlich Wasser, deutlich erhöht, so dass keine alternativen Verabreichungsvehikel erforderlich sind.
PC4 ist ein Siliziumkomplex, der für die Sterilisierung von Blutbestandteilen gegen Dickdarm-, Brust- und Eierstockkrebs beim Menschen sowie gegen Gliome untersucht wird.
Ein Manko vieler Metallo-PCs ist ihre Tendenz, in wässrigen Puffern (pH 7,4) zu aggregieren, was zu einer Verringerung oder einem vollständigen Verlust ihrer photochemischen Aktivität führt. Dieses Verhalten kann in Gegenwart von Detergenzien minimiert werden.
Metallisierte kationische Porphyrazine (PZ), einschließlich PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ und GaPZ+, wurden in vitro an V-79-Zellen (Lungenfibroblasten des chinesischen Hamsters) getestet. Diese Photosensibilisatoren weisen eine erhebliche Dunkelheitstoxizität auf.
NaphthalocyanineEdit
Naphthalocyanine (NCs) sind ein erweitertes PC-Derivat. Sie haben einen zusätzlichen Benzolring, der an jede Isoindol-Untereinheit an der Peripherie der PC-Struktur gebunden ist. Infolgedessen absorbieren NCs stark bei noch längeren Wellenlängen (ca. 740-780 nm) als PCs (670-780 nm). Diese Absorption im nahen Infrarotbereich macht NCs zu Kandidaten für stark pigmentierte Tumore, einschließlich Melanome, die erhebliche Absorptionsprobleme für sichtbares Licht aufweisen.
Zu den Problemen, die mit NC-Photosensibilisatoren verbunden sind, gehört jedoch die geringere Stabilität, da sie sich in Gegenwart von Licht und Sauerstoff zersetzen. Metallo-NCs, denen axiale Liganden fehlen, neigen dazu, in Lösung H-Aggregate zu bilden. Diese Aggregate sind photoinaktiv und beeinträchtigen somit die photodynamische Wirksamkeit der NCs.
Siliciumnaphthalocyanin, das an das Copolymer PEG-PCL (Poly(ethylenglycol)-block-poly(ε-caprolacton)) gebunden ist, reichert sich selektiv in Krebszellen an und erreicht nach etwa einem Tag eine maximale Konzentration. Die Verbindung ermöglicht eine Echtzeit-Fluoreszenzbildgebung im nahen Infrarot (NIR) mit einem Extinktionskoeffizienten von 2,8 × 105 M-1 cm-1 und eine kombinatorische Phototherapie mit dualen photothermischen und photodynamischen therapeutischen Mechanismen, die für Adriamycin-resistente Tumore geeignet sein könnten. Die Partikel hatten eine hydrodynamische Größe von 37,66 ± 0,26 nm (Polydispersitätsindex = 0,06) und eine Oberflächenladung von -2,76 ± 1,83 mV.
Funktionelle GruppenBearbeiten
Die Veränderung der peripheren Funktionalität von Chromophoren vom Porphyrintyp kann die photodynamische Aktivität beeinflussen.
Diamino-Platinporphyrine zeigen eine hohe Antitumoraktivität, was auf die kombinierte Wirkung der Zytotoxizität des Platinkomplexes und der photodynamischen Aktivität der Porphyrinspezies hinweist.
Positiv geladene PC-Derivate wurden untersucht. Es wird angenommen, dass sich kationische Spezies selektiv in den Mitochondrien ansiedeln.
Es wurden kationische Zink- und Kupferderivate untersucht. Das positiv geladene zinkkomplexierte PC ist in vitro gegen V-79-Zellen weniger photodynamisch aktiv als sein neutrales Gegenstück.
Wasserlösliche kationische Porphyrine, die funktionelle Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Hydroxyphenyl- und/oder Pyridiniumylgruppen tragen, weisen in vitro eine unterschiedliche Zytotoxizität gegenüber Krebszellen auf, die von der Art des Metallions (Mn, Fe, Zn, Ni) und von der Anzahl und Art der funktionellen Gruppen abhängt. Das Mangan-Pyridiniumyl-Derivat hat die höchste photodynamische Aktivität gezeigt, während das Nickel-Analogon photoinaktiv ist.
Ein weiterer Metall-Porphyrin-Komplex, das Eisenchelat, ist photoaktiver (gegenüber HIV und dem Affen-Immunschwäche-Virus in MT-4-Zellen) als die Mangan-Komplexe; das Zink-Derivat ist photoinaktiv.
Die hydrophilen sulfonierten Porphyrine und PC-Verbindungen (AlPorphyrin und AlPC) wurden auf ihre photodynamische Aktivität getestet. Die disulfonierten Analoga (mit benachbarten substituierten sulfonierten Gruppen) zeigten eine größere photodynamische Aktivität als ihre di-(symmetrischen), mono-, tri- und tetrasulfonierten Gegenstücke; die Tumoraktivität nahm mit zunehmendem Sulfonierungsgrad zu.
Dritte GenerationBearbeiten
Viele Photosensibilisatoren sind in wässrigen Medien schlecht löslich, insbesondere bei physiologischem pH-Wert, was ihre Verwendung einschränkt.
Alternative Verabreichungsstrategien reichen von der Verwendung von Öl-in-Wasser-Emulsionen (o/w) bis hin zu Trägersystemen wie Liposomen und Nanopartikeln. Obwohl diese Systeme die therapeutische Wirkung erhöhen können, kann das Trägersystem unbeabsichtigt die „beobachtete“ Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeute (ΦΔ) verringern: Der vom Photosensibilisator erzeugte Singulett-Sauerstoff muss aus dem Trägersystem herausdiffundieren; und da Singulett-Sauerstoff vermutlich einen engen Aktionsradius hat, erreicht er die Zielzellen möglicherweise nicht. Der Träger kann die Lichtabsorption einschränken und so die Ausbeute an Singulett-Sauerstoff verringern.
Eine weitere Alternative, bei der das Streuproblem nicht auftritt, ist die Verwendung von Bestandteilen. Zu den Strategien gehört die direkte Bindung von Photosensibilisatoren an biologisch aktive Moleküle wie Antikörper.
MetallisierungBearbeiten
Verschiedene Metalle bilden Komplexe mit Photosensibilisator-Makrozyklen. Mehrere Photosensibilisatoren der zweiten Generation enthalten ein chelatiertes zentrales Metallion. Die Hauptkandidaten sind Übergangsmetalle, aber auch Photosensibilisatoren, die an Metalle der Gruppe 13 (Al, AlPcS4) und der Gruppe 14 (Si, SiNC und Sn, SnEt2) koordiniert sind, wurden synthetisiert.
Das Metallion verleiht dem Komplex keine eindeutige Photoaktivität. Kupfer(II)-, Kobalt(II)-, Eisen(II)- und Zink(II)-Komplexe von Hp sind im Gegensatz zu metallfreien Porphyrinen alle photoinaktiv. Texaphyrin und PC-Photosensibilisatoren enthalten jedoch keine Metalle; nur die Metallkomplexe haben eine effiziente Photosensibilisierung gezeigt.
Das zentrale Metallion, das von einer Reihe von Photosensibilisatoren gebunden wird, beeinflusst stark die photophysikalischen Eigenschaften des Photosensibilisators. Die Chelatbildung zwischen paramagnetischen Metallen und einem PC-Chromophor scheint die Triplett-Lebensdauer zu verkürzen (bis hinunter in den Nanosekundenbereich), was zu Variationen in der Triplett-Quantenausbeute und der Triplett-Lebensdauer des photoangeregten Triplett-Zustands führt.
Bestimmte Schwermetalle sind dafür bekannt, dass sie das Inter-System-Crossing (ISC) verstärken. Im Allgemeinen fördern diamagnetische Metalle ISC und haben eine lange Triplett-Lebensdauer. Im Gegensatz dazu deaktivieren paramagnetische Spezies die angeregten Zustände, wodurch die Lebensdauer der angeregten Zustände verringert und photochemische Reaktionen verhindert werden. Zu den Ausnahmen von dieser Verallgemeinerung gehört jedoch Kupfer-Octaethylbenzochlorin.
Viele metallierte paramagnetische Texaphyrin-Arten weisen Triplett-Lebensdauern im Nanosekundenbereich auf. Diese Ergebnisse spiegeln sich auch bei metallisierten PCs wider. Mit diamagnetischen Ionen wie Zn2+, Al3+ und Ga3+ metallisierte PCs ergeben im Allgemeinen Photosensibilisatoren mit erwünschten Quantenausbeuten und Lebensdauern (ΦT 0,56, 0,50 und 0,34 bzw. τT 187, 126 und 35 μs). Der Photosensibilisator ZnPcS4 hat eine Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeute von 0,70, fast doppelt so hoch wie die der meisten anderen mPCs (ΦΔ mindestens 0,40).
Expandierte Metallo-PorphyrineEdit
Expandierte Porphyrine haben einen größeren zentralen Bindungshohlraum, wodurch sich die Bandbreite der potenziellen Metalle erhöht.
Diamagnetische Metallo-Porphyrine haben photophysikalische Eigenschaften gezeigt; hohe Triplett-Quantenausbeuten und effiziente Erzeugung von Singulett-Sauerstoff. Insbesondere die Zink- und Cadmiumderivate weisen Triplett-Quantenausbeuten nahe der Eins auf. Im Gegensatz dazu weisen die paramagnetischen Metallo-Texaphyrine, Mn-Tex, Sm-Tex und Eu-Tex, nicht forschbare Triplett-Quantenausbeuten auf. Dieses Verhalten entspricht dem der entsprechenden Metallo-Porphyrine.
Das Cadmium-Texaphyrin-Derivat hat in vitro photodynamische Aktivität gegen menschliche Leukämiezellen und grampositive (Staphylococcus) und gramnegative (Escherichia coli) Bakterien gezeigt. Folgeuntersuchungen mit diesem Photosensibilisator waren jedoch aufgrund der Toxizität des komplexierten Cadmium-Ions begrenzt.
Ein Zink-metallisiertes seco-Porphyrasin hat eine hohe Singulett-Sauerstoff-Ausbeute (ΦΔ 0,74). Dieser erweiterte porphyrinähnliche Photosensibilisator hat die beste Singulett-Sauerstoff-Photosensibilisierungsfähigkeit aller berichteten seco-Porphyrasine gezeigt. Platin- und Palladiumderivate wurden mit Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten von 0,59 bzw. 0,54 synthetisiert.
Metallochlorine/BacteriochlorineEdit
Die Zinn(IV)-Purpurine sind im Vergleich zu analogen Zink(II)-Purpurinen aktiver gegen menschliche Krebserkrankungen.
Sulfonierte Benzochlorinderivate zeigten in vitro eine verminderte phototherapeutische Reaktion gegen murine Leukämiezellen L1210 und transplantierte Urothelzellenkarzinome bei Ratten, während die Zinn(IV)-metallierten Benzochlorine im gleichen Tumormodell eine erhöhte photodynamische Wirkung zeigten.
Kupfer-Octaethylbenzochlorin zeigte eine größere Photoaktivität gegenüber Leukämiezellen in vitro und in einem Blasentumormodell der Ratte. Dies könnte auf Wechselwirkungen zwischen der kationischen Iminiumgruppe und Biomolekülen zurückzuführen sein. Solche Wechselwirkungen können Elektronentransferreaktionen über den kurzlebigen angeregten Singulett-Zustand ermöglichen und zur Bildung von Radikalen und Radikalionen führen. Das kupferfreie Derivat zeigte eine Tumorreaktion mit kurzen Intervallen zwischen der Medikamentenverabreichung und der photodynamischen Aktivität. Eine erhöhte In-vivo-Aktivität wurde mit dem Zink-Benzochlorin-Analogon beobachtet.
Metallo-PhthalocyanineEdit
Die Eigenschaften von PCs werden stark durch das zentrale Metallion beeinflusst. Die Koordinierung von Übergangsmetallionen führt zu Metallo-Komplexen mit kurzen Triplett-Lebensdauern (Nanosekundenbereich), was zu unterschiedlichen Triplett-Quantenausbeuten und -Lebensdauern führt (im Vergleich zu den nicht-metallisierten Analoga). Diamagnetische Metalle wie Zink, Aluminium und Gallium erzeugen Metall-Phthalocyanine (MPC) mit hohen Triplett-Quantenausbeuten (ΦT ≥ 0,4) und kurzen Lebensdauern (ZnPCS4 τT = 490 Fs und AlPcS4 τT = 400 Fs) sowie hohen Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten (ΦΔ ≥ 0,7). Infolgedessen wurden ZnPc und AlPc als Photosensibilisatoren der zweiten Generation bewertet, die gegen bestimmte Tumore aktiv sind.
Metallo-Naphthocyaninsulfobenzo-porphyrazine (M-NSBP)
Aluminium (Al3+) wurde erfolgreich an M-NSBP koordiniert. Der resultierende Komplex zeigte photodynamische Aktivität gegen EMT-6-Tumor-tragende Balb/c-Mäuse (das disulfonierte Analogon zeigte größere Photoaktivität als das Mono-Derivat).
Metallo-naphthalocyanineEdit
Arbeiten mit Zink-NC mit verschiedenen Amido-Substituenten zeigten, dass die beste phototherapeutische Reaktion (Lewis-Lungenkarzinom bei Mäusen) mit einem Tetrabenzamido-Analogon. Komplexe von Silizium-(IV)-NCs mit zwei axialen Liganden in Erwartung, dass die Liganden die Aggregation minimieren. Disubstituierte Analoga als potenzielle photodynamische Wirkstoffe (ein mit zwei Methoxyethylenglykol-Liganden substituiertes Siloxan-NC) sind ein effizienter Photosensibilisator gegen Lewis-Lungenkarzinom bei Mäusen. SiNC2 ist wirksam gegen MS-2-Fibrosarkomzellen von Balb/c-Mäusen. Siloxan-NCs können wirksame Photosensibilisatoren gegen EMT-6-Tumore bei Balb/c-Mäusen sein. Die Fähigkeit von Metallo-NC-Derivaten (AlNc), Singulett-Sauerstoff zu erzeugen, ist schwächer als die von analogen (sulfonierten) Metallo-PCs (AlPC); Berichten zufolge ist sie um 1,6-3 Größenordnungen geringer.
In Porphyrin-Systemen scheint das Zink-Ion (Zn2+) die photodynamische Aktivität der Verbindung zu behindern. Im Gegensatz dazu bilden zinkchelatierte Farbstoffe in den höheren/expandierten π-Systemen Komplexe mit guten bis hohen Ergebnissen.
Eine umfassende Studie über metallierte Texaphyrine, die sich auf die Lanthanid (III)-Metallionen Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm und Yb konzentrierte, ergab, dass bei der Komplexierung des diamagnetischen Lu (III) mit Texaphyrin ein wirksamer Photosensibilisator (Lutex) erzeugt wurde. Bei Verwendung des paramagnetischen Gd(III)-Ions für das Lu-Metall wurde jedoch keine photodynamische Aktivität festgestellt. In der Studie wurde eine Korrelation zwischen den Lebensdauern der angeregten Singulett- und Triplett-Zustände und der ISC-Rate der diamagnetischen Texaphyrin-Komplexe, Y(III), In (III) und Lu (III) und der Atomzahl des Kations festgestellt.
Paramagnetische Metallo-Texaphyrine zeigten eine schnelle ISC. Die Triplett-Lebensdauer wurde stark von der Wahl des Metallions beeinflusst. Die diamagnetischen Ionen (Y, In und Lu) zeigten Triplett-Lebensdauern von 187, 126 bzw. 35 μs. Vergleichbare Lebensdauern für die paramagnetischen Arten (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 und Yb-Tex 0,46) erhalten.
Drei gemessene paramagnetische Komplexe waren deutlich niedriger als die diamagnetischen Metallo-Texaphyrine.
Im Allgemeinen folgten die Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten eng den Triplett-Quantenausbeuten.
Die verschiedenen untersuchten diamagnetischen und paramagnetischen Texaphyrine haben ein unabhängiges photophysikalisches Verhalten in Bezug auf den Magnetismus des Komplexes. Die diamagnetischen Komplexe zeichneten sich durch relativ hohe Fluoreszenzquantenausbeuten, angeregte Singulett- und Triplett-Lebensdauern und Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeuten aus, in deutlichem Gegensatz zu den paramagnetischen Spezies.
Die +2 geladenen diamagnetischen Spezies schienen eine direkte Beziehung zwischen ihren Fluoreszenzquantenausbeuten, angeregten Zustandslebensdauern, der ISC-Rate und der Atomzahl des Metallions aufzuweisen. Die größte diamagnetische ISC-Rate wurde für Lu-Tex beobachtet; ein Ergebnis, das auf den Schweratomeffekt zurückzuführen ist. Der Schweratomeffekt galt auch für die Triplett-Quantenausbeuten und -Lebensdauern von Y-Tex, In-Tex und Lu-Tex. Sowohl die Triplett-Quantenausbeuten als auch die Lebensdauern nahmen mit zunehmender Atomzahl ab. Die Singulett-Sauerstoff-Quantenausbeute korrelierte mit dieser Beobachtung.
Die photophysikalischen Eigenschaften der paramagnetischen Spezies waren komplexer. Die beobachteten Daten/Verhaltensweisen korrelierten nicht mit der Anzahl der ungepaarten Elektronen, die sich auf dem Metallion befinden. Zum Beispiel:
- Die ISC-Raten und die Fluoreszenzlebensdauer nahmen mit zunehmender Atomzahl allmählich ab.
- Gd-Tex und Tb-Tex Chromophore zeigten (trotz mehr ungepaarter Elektronen) langsamere ISC-Raten und längere Lebensdauern als Ho-Tex oder Dy-Tex.
Um eine selektive Zerstörung der Zielzellen zu erreichen und gleichzeitig normales Gewebe zu schützen, kann entweder der Photosensibilisator lokal auf das Zielgebiet aufgetragen werden oder die Ziele können lokal beleuchtet werden. Hautkrankheiten wie Akne, Schuppenflechte und auch Hautkrebs können topisch behandelt und lokal beleuchtet werden. Bei inneren Geweben und Krebserkrankungen können intravenös verabreichte Photosensibilisatoren mit Hilfe von Endoskopen und Glasfaserkathetern beleuchtet werden.
Photosensibilisatoren können gegen virale und mikrobielle Spezies, einschließlich HIV und MRSA, wirken. Mit der PDT können Krankheitserreger in Blut- und Knochenmarksproben dekontaminiert werden, bevor die Proben für Transfusionen oder Transplantationen weiterverwendet werden. Die PDT kann auch eine Vielzahl von Krankheitserregern auf der Haut und in der Mundhöhle abtöten. Angesichts der Bedeutung, die arzneimittelresistente Erreger inzwischen haben, wird die PDT zunehmend als neue antimikrobielle Therapie erforscht.