Zweck: Unser erstes Ziel war es, die Durchführbarkeit der Verabreichung einer Kombination aus Doxil, einer pegylierten Liposomenformulierung von Doxorubicin, und Cisplatin zu bewerten und die maximal verträgliche Dosis der Kombination zu bestimmen. Ein sekundäres Ziel war die Untersuchung der Doxil-Spitzenwerte und der Plasmaspiegel 7 Tage nach der Injektion bei den verschiedenen getesteten Dosen.
Methoden: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden alle 4 Wochen mit Cisplatin an Tag 1 und Doxil an Tag 2 behandelt. In den ersten drei Dosisstufen wurde die Doxil-Dosis auf 40 mg/m(2) festgelegt, während die Cisplatin-Dosis von 40 auf 50 und 60 mg/m(2) erhöht wurde. In der vierten und fünften Dosisstufe wurde die Cisplatin-Dosis auf 60 mg/m(2) festgelegt, während die Doxil-Dosis auf 50 bzw. 60 mg/m(2) eskaliert wurde. Die Plasmakonzentrationen von Doxil (Doxorubicin-Äquivalent) wurden mit einem Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Assay mit Fluoreszenzdetektion 1 h und 7 Tage nach der Infusion von Doxil gemessen.
Ergebnisse: Sechsundzwanzig Patienten nahmen an der Studie teil. Vierundzwanzig Patienten schlossen mindestens 2 Behandlungen ab und waren hinsichtlich Toxizität und Wirksamkeit vollständig auswertbar. Achtzehn Patientinnen hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten, 11 von ihnen mit anthrazyklinhaltigen Therapien. Insgesamt wurden im Rahmen der Studie 177 Behandlungen durchgeführt. Bei 12 Patienten wurde Cisplatin nach 1 bis 13 Behandlungen abgesetzt und Doxil allein für 1 bis 22 Behandlungen fortgesetzt. Alle anderen Patienten erhielten beide Medikamente bis zum Abbruch der Therapie. Die dosislimitierenden Toxizitäten waren Neutropenie und Mukositis. Eine Neutropenie des Grades 4 wurde bei 3 Patienten (einer mit neutropenischem Fieber) in den Dosisstufen 4 und 5 beobachtet. Eine Mukositis des Grades 3 wurde bei 4 Patienten in den Dosisstufen 3, 4 und 5 beobachtet. Im Gegensatz dazu war die schwerste Manifestation der palmar-plantaren Erythrodysästhesie ein Grad 2, der nur bei einem Patienten beobachtet wurde. Zu den Tumorreaktionen gehörten sieben Teilreaktionen, von denen drei bei Patienten mit Eierstockkrebs auftraten. Bei vier der sieben Responder betrug die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit mehr als 1 Jahr. Die Doxil-1-h-Werte (C(max)-Äquivalent) wurden bei 20 Patienten ermittelt. Der mittlere Doxil-C(max)-Wert (mg/l Plasma) stieg allmählich mit der Dosissteigerung von 14,7 +/- 1,9 bei 40 mg/m(2) auf 17,3 +/- 3,0 bei 50 mg/m(2) und 23,3 +/- 5,5 bei 60 mg/m(2). Der C(max) von 60 mg/m(2) entsprach den Daten, die in parallelen klinischen Studien an unserer Einrichtung mit Doxil in einer Dosierung von 60 mg/m(2) erzielt wurden. Allerdings waren die 7-Tage-Doxil-Werte nach der Infusion bei Patienten, die die Doxil-Cisplatin-Kombination erhielten, signifikant niedriger als bei Patienten, die Doxil als Einzelwirkstoff erhielten.
Schlussfolgerung: Doxil kann in voller maximal verträglicher Dosis (50 mg/m(2) alle 4 Wochen) in Kombination mit 60 mg/m(2) Cisplatin verabreicht werden, ohne dass es Hinweise auf größere überlappende Toxizitäten gibt. Die Häufigkeit und der Schweregrad der palmar-plantaren Erythrodysästhesie scheinen im Vergleich zu den Daten, die für Doxil als Einzelwirkstoff vorliegen, verringert zu sein. Daten zur Plasmakonzentration deuten auf eine beschleunigte Clearance von Doxil hin, wenn es nach Cisplatin verabreicht wird.