Antimikrobielle Proteine und Peptide
APPs sind das phylogenetisch älteste Mittel der angeborenen Immunabwehr gegen mikrobielle Invasion. Diese kleinen, oft kationischen Peptide, die in fast allen Organismen vorkommen, darunter Bakterien, Pflanzen, Insekten, Wirbeltiere und Säugetiere, sind in der Lage, verschiedene Arten von Mikroben, darunter Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze, abzutöten, und zwar hauptsächlich durch die Zerstörung der Erreger-Membran.286 Beim Menschen findet eine konstitutive Expression von APPs in Barrierebereichen statt, die ständig mikrobiellen Einflüssen ausgesetzt sind, wie z. B. Haut und Schleimhaut. Es wird angenommen, dass sowohl die Freisetzung vorgebildeter APPs als auch die induzierbare Expression nach mikrobieller Stimulation zur frühen Wirtsabwehr beitragen.287 Wichtig ist, dass es keine Beweise für die Entwicklung einer mikrobiellen Resistenz gegen APPs gibt, die auf grundlegende Komponenten der mikrobiellen Zellwand abzielen. Einige APPs können mikrobielle Komponenten wie Endotoxin binden und neutralisieren, wodurch eine Interaktion mit TLRs und anderen PRRs verhindert und Entzündungen vermindert werden. Viele APPs können die Intensität der Entzündungsreaktion, die mit dem Vorhandensein bakterieller Toxine einhergeht, potenziell reduzieren.288-290 Da Endotoxämie ein wichtiger Faktor für neonatale MODS und Tod bei Sepsis und NEC ist,84 können LPS-bindende/blockierende Strategien, einschließlich der Verwendung synthetischer APPs, einen signifikanten positiven Einfluss auf die Ergebnisse haben.288,291
Bakterizides/permeabilitätssteigerndes Protein (BPI) ist ein 55-kDa-Protein, das im Respirationstrakt, in den primären Granula der PMN und im Plasma vorkommt. BPI übt eine selektive zytotoxische, antiendotoxische und opsonische Aktivität gegen gramnegative Bakterien aus.288 Die BPI-Konzentrationen im Plasma waren bei kritisch kranken Kindern mit Sepsis-Syndrom oder Organversagen höher als bei kritisch kranken Kindern ohne Sepsis-Syndrom oder Organversagen, und die BPI-Konzentrationen korrelierten positiv mit dem pädiatrischen Risiko-Score für den Tod.265 PMNs von Frühgeborenen weisen einen Mangel an BPI auf, was möglicherweise zu einem erhöhten Infektionsrisiko beiträgt.292 Während Frühgeborene während einer Infektion eine Hochregulierung von BPI im Plasma zeigen, ist die Fähigkeit, BPI auf Stimulation hin zu mobilisieren, bei Frühgeborenen vermindert,293 was zu ihrem Risiko einer Infektion mit gramnegativen Bakterien beitragen kann. Polymorphismen in BPI erhöhen das Risiko für gramnegative Sepsis bei Kindern, aber die Auswirkungen dieser Polymorphismen bei Neugeborenen sind unbekannt.294 Im Vergleich zu PMNs von Erwachsenen produzieren PMNs von Neugeborenen ähnliche Mengen an Defensinen, aber geringere Mengen an BPI und Elastase.292,295,296 Die Behandlung mit rekombinantem BPI (rBPI21) wurde in einer multizentrischen Studie an Kindern mit schwerer systemischer Meningokokkenerkrankung mit einem verbesserten funktionellen Ergebnis und einer geringeren Amputationsrate in Verbindung gebracht, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Sterblichkeitsrate.297
Lactoferrin ist das wichtigste Molkenprotein in Säugetiermilch (in besonders hohen Konzentrationen im Kolostrum) und spielt eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunabwehr. Lactoferrin ist in Tränen und Speichel vorhanden und hat eine antimikrobielle Wirkung sowohl durch die Bindung von Eisen als auch durch eine direkte membranzerstörende Wirkung über einen Teil seines aminoterminalen Lactoferricins.298 Lactoferrin ist auch ein Alarmin (z. B. HMGB-1 oder IL-33), das Leukozyten aktivieren, Endotoxin binden und die Wirtsantwort modifizieren kann, indem es als Transkriptionsfaktor wirkt, der den mRNA-Zerfall reguliert.299,300 Rinderlactoferrin reduziert nachweislich die Inzidenz von bakterieller und pilzbedingter Sepsis301,302 und NEC bei Frühgeborenen.303
Lysozym ist in Tränen, Trachealaspiraten, Haut und primären und sekundären Granula von PMN vorhanden und trägt zum Abbau von Peptidoglycan in bakteriellen Zellwänden bei. Sekretorisches PLA2 kann gram-positive Bakterien durch Hydrolyse ihrer Membranlipide zerstören.174 PMN-Elastase ist eine Serinprotease, die von aktivierten PMNs mit mikrobizider Funktion freigesetzt wird und vermutlich eine Rolle bei den entzündlichen Schäden spielt, die bei der Rekrutierung von PMNs, insbesondere in der Lunge, auftreten.116,136 Cathelicidin und die Defensine sind weitere APPs, die antimikrobielle Eigenschaften besitzen.304 Cathelicidin kommt im Fruchtwasser, in der Vernix, in der Haut, im Speichel, in den Atemwegen und in Leukozyten vor. α-Defensine sind cysteinreiche 4-kDa-Peptide, die im Fruchtwasser, in der Vernix, in der Milz, in der Hornhaut, im Thymus, in Paneth-Zellen und in Leukozyten vorkommen. β-Defensine kommen in der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im Harnsystem, in den Fortpflanzungsorganen (Plazenta, Uterus, Hoden, Niere), in den Atemwegen, in der Muttermilch, in der Brustdrüse und im Thymus vor.
Zusätzlich zur mikrobiziden Wirkung haben APPs eine breite Palette immunmodulatorischer Effekte auf verschiedene Zelltypen sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems.287,305,306 Zu diesen immunmodulatorischen Effekten gehören eine veränderte Zytokin- und Chemokinproduktion, eine verbesserte zelluläre Chemotaxis und Rekrutierung, eine verbesserte Zellfunktion (Reifung, Aktivierung, Phagozytose, Produktion reaktiver Sauerstoffintermediate), eine Verbesserung der Wundheilung (Neovaskularisierung, Mitogenese) und eine verringerte Apoptose.
Die zytosolischen Granula der PMN sind reich an APPs, einschließlich α-Defensinen, Lactoferrin, Lysozym, Cathelicidin, löslichem PLA2 und BPI. Im Vergleich zu den mütterlichen Serumspiegeln wurde eine mit dem Gestationsalter zusammenhängende Abnahme der Konzentration verschiedener APPs (Cathelicidin, BPI, Calprotectin, lösliches PLA2, α-Defensine) im Nabelschnurblut festgestellt.307 Ein Mangel an Plasma-APPs kann zu dem erhöhten Infektionsrisiko bei Frühgeborenen beitragen, und ihr Fehlen kann das Risiko einer Endotoxämie erhöhen. Im Vergleich zu Termingeborenen wiesen Frühgeborene niedrigere humane β-Defensin-2-Spiegel im Nabelschnurblut auf.308 Eine Hochregulierung der APPs (Defensine) findet sich im Blut von infizierten Erwachsenen309 und Kindern (Defensine, Lactoferrin).310 Die Auswirkung einer Sepsis auf die Produktion von Plasma-APPs bei Neugeborenen wurde nicht im Detail untersucht.