What Causes Prolonged Fatigue after Infectious Mononucleosis-and Does It Tell Us Anything about Chronic Fatigue Syndrome?

Veel artsen geloven niet dat het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), soms ook wel “myalgische encefalomyelitis” genoemd, bestaat. Sommigen menen dat het niet meer is dan een atypische vorm van depressieve ziekte. Sommigen geloven dat CVS een afzonderlijke aandoening is, hoewel recent bewijs suggereert dat het heterogeen is. Dit maakt het ontdekken van de pathofysiologie uiterst complex.

Een succesvolle manier om feit van fictie te scheiden is het gebruik van cohortstudies van bevolkingsgroepen met een hoog risico op het ontwikkelen van langdurige vermoeidheid. Misschien wel een van de meest vruchtbare onderzoeksgebieden betrof postinfectieuze cohorten, met name na Epstein-Barr virus (EBV) infecties die zich presenteren als infectieuze mononucleosis (IM) bij volwassenen. Er zijn vijf van dergelijke cohortstudies gepubliceerd. Deze studies hebben aangetoond dat er een discreet postinfectieus vermoeidheidssyndroom bestaat, dat geen stemmingsstoornis is. In feite lijken er niet 1 maar 2 postinfectieuze vermoeidheidssyndromen te bestaan, het ene gekenmerkt door overmatig slapen en het andere gekenmerkt door slapeloosheid die gepaard gaat met spier- en gewrichtspijnen . Beide syndromen omvatten ook slechte concentratie, prikkelbaarheid, en psychomotorische retardatie.

Het risico van hetzij langdurige vermoeidheid of CVS is ∼5-6 maal dat van andere gewone infecties van de bovenste luchtwegen, zoals Streptococcus pyogenes-infectie , en er is een 10%-12% risico van CVS 6 maanden na het begin van de infectie. Het risico op CVS is niet specifiek voor EBV alleen; CVS blijkt onder meer te volgen op parvovirusinfectie, Q-koorts en Ross River-virusinfectie.

Het lijkt er dus op dat EBV-infectie, wanneer die zich voordoet als IM, een significante risicofactor is voor CVS bij volwassenen, waarbij het risiconiveau consistent is met het spelen van een etiologische rol. Maar zo’n 90% van de patiënten herstelt van IM zonder CVS te ontwikkelen, wat suggereert dat EBV in deze gevallen een noodzakelijke maar ontoereikende oorzaak van CVS kan zijn.

Welke cofactoren maken CVS na IM mogelijk? Uit een systematisch overzicht van alle studies naar langdurige vermoeidheid bleek dat lichamelijke inactiviteit de meest herhaalde voorspeller was. Van bijzonder belang is dat de eerste gerapporteerde cohortstudie aantoonde dat noch premorbide stemmingsstoornis noch recente stressvolle levensgebeurtenissen CVS na IM voorspelden, nadat voor comorbide stemmingsstoornis was gecontroleerd. Dezelfde factoren voorspelden daarentegen wel depressieve ziekte na IM, wat het contrast met stemmingsstoornissen versterkt. Voorspellers van langdurige vermoeidheid 6 maanden na het begin waren vroege positiviteit voor heterofiele antilichamen en bewijs van fysieke deconditionering 4 maanden eerder. Er waren geen significante associaties met enige andere immuunrespons op EBV. Geen enkel ander cohort heeft overtuigende associaties aangetoond met de immuunrespons op EBV .

Lloyd en collega’s in Australië hebben samengewerkt met Reeves en collega’s bij de Centers for Disease Control and Prevention, en dit heeft geleid tot een cohortstudie van niet 1 maar 3 hoog-risico-infecties: IM, Q-koorts, en Ross River virusinfectie. De populatie was gebaseerd rond Dubbo, een landelijk gebied in Australië. Uit dit werk is reeds gebleken dat het risico op CVS in alle 3 cohorten ongeveer gelijk is, waarbij ongeveer 1 op de 10 CVS ontwikkelt. De groep heeft ook geen verband aangetoond tussen CVS en EBV-belasting in mondspoelingen. De enige significante voorspeller van CVS was de initiële ernst van acute IM bij aanvang. De tot dusver beperkte bewijsbasis voor significante voorspellers en verbanden houdt waarschijnlijk geen verband met de schijnbare heterogeniteit van CVS, omdat er hooguit 2 duidelijke fenotypische ziekten van langdurige vermoeidheid na IM zijn. Het is waarschijnlijker dat het te maken heeft met het zoeken naar de verkeerde risicofactor op de verkeerde tijdschaal. Deze problemen kunnen worden ondervangen door de methode die Cameron et al. gebruiken in hun studie van hetzelfde cohort dat in dit nummer van het tijdschrift wordt gepresenteerd .

Cameron en collega’s gebruikten een genest case-control studie van het Dubbo-cohort van EBV-geïnfecteerden om de genexpressie in de tijd te onderzoeken, op zoek naar associaties en voorspellingen bij die patiënten met langdurige vermoeidheid. De studie was vernieuwend en kan een middel verschaffen om de pathofysiologie van complexe syndromen zoals postinfectieus vermoeidheidssyndroom te begrijpen.

De auteurs vonden 35 genen die abnormaal tot expressie kwamen in de tijd bij diegenen met langdurige invaliderende vermoeidheid. Meer genen bleken geassocieerd te zijn met vermoeidheid en afzonderlijk met musculoskeletale pijn. De geïdentificeerde genen hadden geen duidelijk samenhangend functiepatroon, maar sommige genen waren gerelateerd aan signaaltransductiepaden, metaalionbinding en ionkanaalactiviteit. Er werd geen consistent doelweefsel geïdentificeerd. Hoewel clusteranalyse redelijk accuraat was in het onderscheiden van casus- en controlepersonen kort na het begin van de infectie, was 6 maanden na het begin geen differentiatie mogelijk.

De sterke punten van de studie zijn het longitudinale cohortontwerp en herhaalde metingen. Hoewel geen van de geïdentificeerde genen eerder was gevonden in genexpressiestudies van CVS, kan dit het gevolg zijn van de heterogeniteit van CVS. De auteurs erkennen dit, maar wijzen erop dat er een patroon was in de gevonden genen, in die zin dat ze belangrijk zijn in de immuunrespons en de neuronale functie.

De zwakke punten van de studie zijn het kleine aantal proefpersonen (met waarschijnlijk type I fouten), het gebrek aan matching op geslacht, en het gebrek aan validatie door real-time polymerase chain reaction analyse van boodschapper-RNA. We kunnen er niet zeker van zijn dat de genexpressie in lymfocyten de genexpressie in andere weefsels, zoals de hersenen, weerspiegelt. Omdat genexpressie snel verandert en in antwoord op gedragsveranderingen, is het gebrek aan replicatie van de resultaten van vroegere studies geen verrassing.

Wat kunnen we concluderen uit deze studie? Genexpressie kan ons misschien helpen bij het identificeren van paden die betrokken zijn bij de pathofysiologie van complexe syndromen zoals CVS. Onderzoek van meer homogene populaties, zoals individuen uit hoog-risico infectiecohorten, zal waarschijnlijker de onderliggende pathologie identificeren, maar grote cohorten zijn nodig om vooruitgang te boeken. Dit vereist grote, multicenter cohortstudies met longitudinale metingen van genexpressie. Het alternatief is om correlaties te zoeken met minder veranderlijke genetische variabelen, zoals single-nucleotide polymorfismen, of om hypothesen te testen door het direct meten van biologische processen die verband houden met eerder waargenomen afwijkingen, zoals slaaparchitectuur, interoceptie (viscerale perceptie), inactiviteit, en het functionele immuunsysteem.