Overzicht
De ontwikkelingen op het gebied van 3D-printen, ook wel additive manufacturing genoemd, staan volop in de belangstelling in de gezondheidszorg vanwege hun mogelijkheden om de behandeling van bepaalde medische aandoeningen te verbeteren. Een radioloog kan bijvoorbeeld een exacte replica van de ruggengraat van een patiënt maken om te helpen bij het plannen van een operatie; een tandarts kan een gebroken tand scannen om een kroon te maken die precies in de mond van de patiënt past. In beide gevallen kunnen de artsen 3D-printen gebruiken om producten te maken die specifiek passen bij de anatomie van een patiënt.
En de technologie is niet beperkt tot het plannen van operaties of het produceren van op maat gemaakte tandheelkundige restauraties zoals kronen; 3D-printen heeft de productie van op maat gemaakte prothetische ledematen, schedelimplantaten of orthopedische implantaten zoals heupen en knieën mogelijk gemaakt. Tegelijkertijd kan het potentieel om de productie van medische producten te veranderen – met name hulpmiddelen met een hoog risico, zoals implantaten – van invloed zijn op de veiligheid van de patiënt, waardoor nieuwe uitdagingen ontstaan voor het toezicht door de Food and Drug Administration (FDA).
In deze issue brief wordt uitgelegd hoe medisch 3D-printen wordt gebruikt in de gezondheidszorg, hoe de FDA de producten reguleert die worden gemaakt, en met welke regelgevingsvragen het agentschap wordt geconfronteerd.
Wat is 3D-printen en hoe wordt het gebruikt in de gezondheidszorg?
In tegenstelling tot traditionele methoden, waarbij producten worden gemaakt door grondstoffen in een definitieve vorm te snijden, slijpen of gieten, is 3D-printen een additieve productietechniek waarmee driedimensionale objecten worden gemaakt door opeenvolgende lagen grondstoffen op te bouwen, zoals metalen, kunststoffen en keramiek. De objecten worden geproduceerd op basis van een digitaal bestand, dat is afgeleid van een magnetisch resonantiebeeld (MRI) of een computerondersteunde ontwerptekening (CAD), waardoor de fabrikant gemakkelijk wijzigingen kan aanbrengen of het product naar wens kan aanpassen.1 3D-printbenaderingen kunnen verschillen wat betreft de manier waarop de lagen worden aangebracht en wat betreft het type materiaal dat wordt gebruikt.2 Er zijn verschillende 3D-printers op de markt, variërend van goedkope modellen gericht op consumenten en in staat om kleine, eenvoudige onderdelen te printen, tot printers van commerciële kwaliteit die aanzienlijk grotere en complexere producten produceren.
Tot op heden zijn de meeste door de FDA beoordeelde producten die via 3D-printen zijn ontwikkeld, medische hulpmiddelen zoals orthopedische implantaten; er zijn er meer dan 100 beoordeeld.3 Een dergelijke productiebenadering biedt verschillende klinische voordelen. Zo hebben fabrikanten 3D-printtechnologieën gebruikt om hulpmiddelen met complexe geometrieën te maken, zoals knieprothesen met een poreuze structuur, wat weefselgroei en -integratie kan bevorderen.4 3D-printen biedt ook de mogelijkheid om een heel product of apparaatonderdeel in één keer te maken, terwijl bij andere fabricagetechnieken meerdere onderdelen afzonderlijk moeten worden vervaardigd en aan elkaar moeten worden geschroefd of gelast.
Omdat dit type fabricage niet afhankelijk is van mallen of meerdere stukken gespecialiseerde apparatuur en ontwerpen snel kunnen worden gewijzigd, kan 3D-printen ook worden gebruikt voor het maken van op de patiënt afgestemde producten op basis van de anatomie van de patiënt. Voorbeelden hiervan zijn gewrichtsprothesen, schedelimplantaten en gebitsrestauraties.5 Hoewel sommige grootschalige fabrikanten deze producten maken en op de markt brengen, wordt dit niveau van aanpassing ook gebruikt op de plaats waar de patiënt wordt verzorgd, in wat point-of-care-productie wordt genoemd. Deze on-demand creatie van 3D-geprinte medische producten is gebaseerd op de beeldvormingsgegevens van een patiënt. Medische hulpmiddelen die op de plaats van verzorging worden geprint, zijn onder meer anatomische modellen die op de patiënt zijn afgestemd, prothesen en chirurgische gidsen, hulpmiddelen die chirurgen helpen te bepalen waar ze tijdens een operatie moeten snijden. Het aantal Amerikaanse ziekenhuizen met een gecentraliseerde 3D-printfaciliteit is de afgelopen tien jaar snel gegroeid, van slechts drie in 2010 tot meer dan 100 in 2019.6 Naarmate de technologie zich verder ontwikkelt, kan dit point-of-care-model nog wijdverbreider worden.
D-printen heeft ook potentiële toepassingen op andere productgebieden. Er wordt bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar het gebruik van 3D-printen voor de productie van geneesmiddelen met de mogelijkheid van unieke doseringsvormen of formuleringen, waaronder die welke een langzamere of snellere absorptie mogelijk maken. De FDA heeft in 2015 een dergelijk 3D-geprint geneesmiddel goedgekeurd, een behandeling tegen epilepsie die zo is geformuleerd dat een grote dosis van het actieve bestanddeel wordt toegediend die snel in water uiteenvalt.7 3D-printen zou op een dag ook kunnen worden gebruikt om gepersonaliseerde behandelingen te maken die meerdere geneesmiddelen in één pil combineren, of een “polypill. “8 Bovendien gebruiken onderzoekers bioprinters om cel- en weefselconstructies te maken, zoals huidtransplantaten9 en organen,10 maar deze toepassingen bevinden zich nog in experimentele fasen.11
Hoe wordt 3D-printen gereguleerd?
FDA reguleert 3D-printers zelf niet; in plaats daarvan reguleert FDA de medische producten die via 3D-printen zijn gemaakt. Het type regelgevende beoordeling dat vereist is, hangt af van het soort product dat wordt gemaakt, het beoogde gebruik van het product en de potentiële risico’s voor patiënten. Apparaten – het meest voorkomende type product dat op dit moment wordt gemaakt met behulp van 3D-printen – worden gereguleerd door het FDA’s Center for Devices and Radiological Health en worden ingedeeld in een van de drie regelgevingscategorieën of klassen. (Het agentschap kan ook de beeldvormingsapparaten en softwarecomponenten reguleren die betrokken zijn bij de productie van deze apparaten, maar deze worden afzonderlijk beoordeeld.)
De FDA classificeert apparaten op basis van hun risiconiveau en de wettelijke controles die nodig zijn om een redelijke mate van veiligheid en effectiviteit te garanderen.12 Klasse I-apparaten hebben een laag risico en omvatten producten zoals verbandmiddelen en draagbare chirurgische instrumenten. Hulpmiddelen van klasse II worden beschouwd als hulpmiddelen met een matig risico en omvatten producten zoals infuuspompen, terwijl hulpmiddelen van klasse III, die als hulpmiddelen met een hoog risico worden beschouwd, producten omvatten die levensondersteunend of levensondersteunend zijn, van aanzienlijk belang zijn voor het voorkomen van aantasting van de menselijke gezondheid, of een onredelijk risico van ziekte of verwonding inhouden. Een pacemaker is een voorbeeld van een hulpmiddel van klasse III.13
De controle door de regelgever neemt toe met elke overeenkomstige klasse. De meeste hulpmiddelen van klasse I en sommige hulpmiddelen van klasse II zijn vrijgesteld van FDA-beoordeling voordat zij op de markt worden gebracht, de zogeheten premarket review; zij moeten echter wel voldoen aan normen voor productie en kwaliteitscontrole. De meeste hulpmiddelen van klasse II worden onderworpen aan een zogenaamde 510(k) beoordeling (genoemd naar de desbetreffende sectie van de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), waarbij een fabrikant aantoont dat zijn hulpmiddel “wezenlijk gelijkwaardig” is aan een bestaand hulpmiddel op de markt, waardoor de noodzaak van uitgebreid klinisch onderzoek wordt beperkt. Hulpmiddelen van klasse III moeten een volledige aanvraag voor premarket approval indienen die gegevens van klinische proeven bevat.14 FDA bepaalt vervolgens of er voldoende wetenschappelijk bewijs is om aan te tonen dat het nieuwe hulpmiddel veilig en effectief is voor het beoogde gebruik.15
FDA handhaaft ook een vrijstelling voor hulpmiddelen op maat. Een hulpmiddel op maat kan worden vrijgesteld van 510(k) of premarket approval indien het voldoet aan bepaalde vereisten die zijn vastgelegd in Section 520(b) van de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Deze vereisten omvatten bijvoorbeeld dat de fabrikant niet meer dan vijf eenheden van het hulpmiddel per jaar produceert en dat het is ontworpen om een unieke pathologie of fysiologische aandoening te behandelen waarvoor in het binnenland geen ander hulpmiddel beschikbaar is.16 Bovendien heeft de FDA de mogelijkheid om voor bepaalde 3D-geprinte beademingsapparaten vergunningen voor noodgebruik af te geven, zoals zij heeft gedaan in reactie op de COVID-19 pandemie.17
Alle hulpmiddelen, tenzij specifiek vrijgesteld, worden door de FDA geacht zich te houden aan de huidige goede fabricagepraktijken, bekend als de regelgeving voor kwaliteitssystemen die bedoeld zijn om ervoor te zorgen dat een afgewerkt hulpmiddel aan de vereiste specificaties voldoet en op een adequaat kwaliteitsniveau wordt geproduceerd.18
In 2017 heeft de FDA richtsnoeren vrijgegeven over het type informatie dat moet worden opgenomen voor aanvragen voor 3D-geprinte hulpmiddelen, inclusief voor hulpmiddelen die op de patiënt zijn afgestemd, zoals gewrichtsvervangingen en craniale implantaten. Het document vertegenwoordigt de eerste gedachten van de FDA, en biedt informatie over het apparaat en het productieproces en testoverwegingen.19 De richtsnoeren gaan echter niet specifiek in op point-of-care productie, wat een potentieel belangrijke lacune is gezien de snelle invoering van 3D-printers door ziekenhuizen in de afgelopen paar jaar. FDA heeft ook softwareprogramma’s vrijgegeven die specifiek bedoeld zijn om 3D-modellen van de anatomie van een patiënt te genereren;20 het is echter aan de eigenlijke medische faciliteit om die software te gebruiken binnen de reikwijdte van het beoogde gebruik – en om het correct te gebruiken.
Hoewel er nog geen specifieke richtlijnen van FDA bestaan voor 3D-printen op het gebied van geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen, zijn deze producten onderworpen aan regelgeving volgens bestaande paden via FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER) of FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Elk producttype gaat gepaard met unieke regelgevingsproblemen die door beide centra worden geëvalueerd. CDER’s Office of Pharmaceutical Quality voert zijn eigen onderzoek uit om de potentiële rol van 3D-printen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen te begrijpen en heeft gecoördineerd met farmaceutische fabrikanten om deze technologie te gebruiken.21 CBER heeft ook interactie gehad met belanghebbenden die onderzoek doen naar het gebruik van 3D-printen voor biologische materialen, zoals menselijk weefsel. In 2017 zei voormalig FDA-commissaris Scott Gottlieb dat FDA van plan was om de regelgevingskwesties in verband met bioprinten te herzien om te zien of aanvullende begeleiding nodig zou zijn buiten het regelgevingskader voor regeneratieve geneeskundeproducten.22 Er zijn echter geen latere updates over deze herziening naar voren gekomen.
Voor medisch 3D-printen dat plaatsvindt buiten het toepassingsgebied van FDA-regulering, bestaat weinig formeel toezicht. State medical boards may be able to exert some oversight if 3D printing by a particular provider is putting patients at risk; however, these boards typically react to filed complaints, rather than conduct proactive investigations. Ten minste één medische beroepsorganisatie, de Radiological Society of North America, heeft richtlijnen uitgebracht voor het gebruik van 3D-printen op de plaats van zorg, waarin aanbevelingen zijn opgenomen voor het consistent en veilig produceren van 3D-geprinte anatomische modellen die zijn gegenereerd op basis van medische beeldvorming, evenals criteria voor de klinische geschiktheid van het gebruik van 3D-geprinte anatomische modellen voor diagnostisch gebruik.23 Andere beroepsverenigingen kunnen dit voorbeeld volgen naarmate 3D-printen vaker voorkomt in klinische toepassingen; dergelijke richtlijnen hebben echter niet de kracht van regelgeving.
Uitdagingen voor FDA-toezicht
3D-printen biedt unieke mogelijkheden voor biomedisch onderzoek en de ontwikkeling van medische producten, maar brengt ook nieuwe risico’s en uitdagingen voor het toezicht met zich mee, omdat het de gedecentraliseerde productie van sterk aangepaste producten mogelijk maakt – zelfs producten met een hoog risico, zoals implanteerbare hulpmiddelen – door organisaties of personen die mogelijk beperkte ervaring hebben met FDA-regelgeving. Het agentschap is er verantwoordelijk voor dat fabrikanten zich houden aan goede productiepraktijken en dat de producten die zij maken voldoen aan de wettelijke vereisten voor veiligheid en doeltreffendheid. Wanneer 3D-printen wordt gebruikt door geregistreerde fabrikanten van geneesmiddelen, biologische middelen of hulpmiddelen in gecentraliseerde faciliteiten die onderhevig zijn aan inspectie door de FDA, is het niet anders dan andere productietechnieken. Met betrekking tot 3D-printen van medische hulpmiddelen in het bijzonder, hebben FDA-medewerkers verklaard dat “het overkoepelende standpunt is dat het een productietechnologie is, niet iets dat afwijkt van wat we eerder hebben gezien. “24
Wanneer 3D-printen echter wordt gebruikt om een medisch product op de plaats van zorg te vervaardigen, kan de verantwoordelijkheid voor het toezicht minder duidelijk worden. Het is nog niet duidelijk hoe het agentschap zijn regelgevingsvereisten moet aanpassen om ervoor te zorgen dat deze 3D-geprinte producten veilig en effectief zijn voor het beoogde gebruik. FDA reguleert niet rechtstreeks de uitoefening van de geneeskunde, waarop in de eerste plaats toezicht wordt gehouden door de medische raden van de staten. De jurisdictie van het agentschap heeft veeleer betrekking op medische producten. In sommige klinische scenario’s waarin 3D-printen zou kunnen worden gebruikt, zoals het printen van een anatomisch model dat wordt gebruikt om een operatie te plannen, of misschien op een dag het printen van menselijk weefsel voor transplantatie, is het onderscheid tussen product en praktijk niet altijd gemakkelijk te onderscheiden.
Het Center for Devices and Radiological Health van de FDA erkent deze complexiteit en ontwikkelt een op risico’s gebaseerd kader dat vijf potentiële scenario’s omvat waarin 3D-printen kan worden gebruikt voor point-of-care productie van medische hulpmiddelen. (Zie tabel 1.)25
Tabel 1. Conceptueel kader voor 3D-printen op de plaats van zorg
| Scenario | Beschrijving |
|---|---|
| A) Minimaal risico 3D-printen door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg | Hulpmiddelen die onder dit scenario vallen, zouden een minimaal risico op schade voor patiënten met zich meebrengen. Deze norm moet nog door de FDA worden gedefinieerd, maar zou modellen kunnen omvatten die worden gebruikt voor educatie of counseling van patiënten. |
| B) Apparaat ontworpen door fabrikant met behulp van gevalideerd proces: kant-en-klaar systeem | In dit scenario zouden fabrikanten een kant-en-klaar pakket of systeem verkopen aan een point-of-care faciliteit, hoogstwaarschijnlijk inclusief software, hardware en procesparameters. De fabrikant zou toestemming of goedkeuring van de FDA moeten krijgen voor het gebruik van zijn product op het zorgpunt, waarvoor zou moeten worden aangetoond dat aan de productspecificaties kan worden voldaan wanneer 3D-geprint door de eindgebruiker. De zorginstelling zou verantwoordelijk zijn voor het printen van het product binnen de vrijgegeven of goedgekeurde specificaties van de fabrikant, en voor het gebruik van het product voor het vrijgegeven of goedgekeurde beoogde gebruik. |
| C) Hulpmiddel ontworpen door fabrikant met gebruikmaking van gevalideerd proces: aanvullende eisen aan de bekwaamheid van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg | Dit is vergelijkbaar met het vorige scenario, behalve dat de point-of-care faciliteit complexere fabricage- of post-printingprocessen zou kunnen ondergaan. Het vrijgegeven of goedgekeurde hulpmiddel zou waarschijnlijk worden voorzien van een etiket met aanvullende instructies voor de eindgebruiker, en het vrijgaveproces kan ook eisen omvatten voor het ter plaatse testen en opleiden door de fabrikant om het juiste 3D-printen door de zorginstelling te vergemakkelijken. De faciliteit zou ook opgeleid personeel en geschikte apparatuur nodig hebben. |
| D) Fabrikant is co-located op de point-of-care | Dit scenario doet zich voor wanneer een fabrikant van een hulpmiddel zich op dezelfde point-of-care faciliteit bevindt of zo dicht mogelijk in de buurt is. De fabrikant zou verantwoordelijk zijn voor de meeste of alle aspecten van het 3D-printen, inclusief het gebruik van eigen personeel en apparatuur. |
| E) Zorginstelling wordt fabrikant | Een zorginstelling die hulpmiddelen wil 3D-printen buiten de minimale-risicoclassificatie om, maar wel controle wil hebben over de eigen bedrijfsvoering, zou onder dit scenario vallen. De zorginstelling zou een 3D-printfabrikant worden, en zou dus waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor alle wettelijke vereisten en voor de ontwikkeling, het ontwerp en het testen van hulpmiddelen. |
Bronnen: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balans tussen innovatie en veiligheid op de plaats van zorg
Vragen blijven bestaan met betrekking tot elk regelgevend scenario voor point-of-care productie. Zo is het bijvoorbeeld onduidelijk hoe “minimaal risico” moet worden geëvalueerd of bepaald. Moeten alleen hulpmiddelen van klasse I worden beschouwd als hulpmiddelen met een minimaal risico of is deze bepaling onafhankelijk van de classificatie? Wordt off-label gebruik als minimaal risico beschouwd? In de scenario’s waarin sprake is van een nauwe samenwerking tussen een fabrikant van hulpmiddelen en een zorginstelling, zoals de scenario’s B en C, wie neemt dan de wettelijke aansprakelijkheid op zich in gevallen waarin patiënten schade kan worden berokkend? Wie waarborgt de kwaliteit van het hulpmiddel, gezien het feit dat een specifiek 3D-geprint hulpmiddel afhankelijk is van vele factoren die per zorginstelling zullen verschillen (waaronder personeel, apparatuur en materialen)? Het samenbrengen van een fabrikant met een zorginstelling roept vragen op over het onderscheid tussen de fabrikant en de instelling, naast bezorgdheid over de aansprakelijkheid. Ten slotte zijn veel zorginstellingen mogelijk slecht voorbereid om te voldoen aan alle wettelijke vereisten die nodig zijn voor fabrikanten van hulpmiddelen, zoals voorschriften voor kwaliteitssystemen.26
In bredere zin zullen er uitdagingen ontstaan bij het bepalen hoe de FDA haar beperkte inspectie- en handhavingsmiddelen moet inzetten, vooral naarmate deze technologieën meer verspreid raken en de productie van 3D-geprinte hulpmiddelen meer gedecentraliseerd wordt. Bovendien zullen de andere centra van de FDA, naarmate de technologie voortschrijdt en mogelijk de ontwikkeling van op maat gemaakte behandelingen, waaronder geneesmiddelen en biologische producten, mogelijk maakt, hun stem moeten laten horen over 3D-printen. Het agentschap moet mogelijk een nieuw regelgevend kader definiëren dat de veiligheid en effectiviteit van deze geïndividualiseerde producten waarborgt.
Conclusie
3D-printen biedt aanzienlijke beloften op het gebied van gezondheidszorg, met name vanwege het vermogen om sterk aangepaste producten te produceren op de plaats van zorg. Dit scenario brengt echter ook uitdagingen voor adequaat toezicht met zich mee. Naarmate 3D-printen op grotere schaal wordt toegepast, moet het regelgevend toezicht zich aanpassen om gelijke tred te houden en ervoor te zorgen dat de voordelen van deze technologie opwegen tegen de potentiële risico’s.