BIJWERKINGEN
De volgende ernstige bijwerkingen worden hieronder of elders in de voorschrijfinformatie beschreven:
- Risico van schildklier C-celtumoren
- Pancreatitis
- Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken
- Renal Impairment
- Hypersensitiviteitsreacties
Ervaring met klinische trials
Omdat klinische trials onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische proeven met een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.
Gemeenschappelijke bijwerkingen
De veiligheid van VICTOZA bij proefpersonen met type 2 diabetes werd beoordeeld in 5 glykemische controle, placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en één onderzoek met een duur van 52 weken bij pediatrische patiënten van 10 jaar en ouder . De gegevens in tabel 1 weerspiegelen de blootstelling van 1673 volwassen patiënten aan VICTOZA en een gemiddelde duur van de blootstelling aan VICTOZA van 37,3 weken. De gemiddelde leeftijd van de volwassen patiënten was 58 jaar, 4% was 75 jaar of ouder en 54% was man. De populatie was 79% blank, 6% zwart of Afro-Amerikaans, 13% Aziatisch; 4% was van Hispanic of Latino etniciteit. Op baseline had de populatie gemiddeld 9,1 jaar diabetes en een gemiddeld HbA1c van 8,4%. De geschatte nierfunctie op baseline was normaal of licht gestoord in 88,1% en matig gestoord in 11,9% van de gepoolde populatie.
Tabel 1 toont veel voorkomende bijwerkingen bij volwassenen, exclusief hypoglykemie, geassocieerd met het gebruik van VICTOZA. Deze bijwerkingen kwamen vaker voor bij VICTOZA dan bij placebo en traden op bij ten minste 5% van de patiënten die met VICTOZA werden behandeld. Over het algemeen waren het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder vergelijkbaar met die waargenomen bij de volwassen populatie.
Tabel 1: Bijwerkingen gemeld bij ≥ 5% van de met VICTOZA behandelde patiënten
| Placebo N=661 |
Liraglutide 1,2 mg N= 645 |
Liraglutide 1.8 mg N= 1024 |
|
| Bijwerking | (%) | (%) | |
| Nausea | 5 | 18 | 20 |
| Diarree | 4 | 10 | 12 |
| hoofdpijn | 7 | 11 | 10 |
| Nasopharyngitis | 8 | 9 | 10 |
| Overgeven | 2 | 6 | 9 |
| Verminderde eetlust | 1 | 10 | 9 |
| Dyspepsie | 1 | 4 | 7 |
| Infectie van de bovenste ademhalingswegen | 6 | 7 | 6 |
| Constipatie | 1 | 5 | |
| Rugpijn | 3 | 4 | 5 |
| Cumulatieve proporties werden berekend door studies te combineren met behulp van Cochran-Mantel-Haenszel gewichten. | |||
In een analyse van placebo- en actief gecontroleerde onderzoeken waren de typen en de frequentie van veel voorkomende bijwerkingen, met uitzondering van hypoglykemie, vergelijkbaar met die in tabel 1.
Andere bijwerkingen
Gastro-intestinale bijwerkingen
In de pool van 5 glycemiecontrole, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, kwamen terugtrekkingen wegens gastro-intestinale bijwerkingen, voor bij 4,3% van de met VICTOZA behandelde patiënten en 0,5% van de met placebo behandelde patiënten. Terugtrekking als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen kwam voornamelijk voor gedurende de eerste 2-3 maanden van de onderzoeken.
Injectieplaatsreacties
Injectieplaatsreacties (bijv. injectieplaatsuitslag, erytheem) werden gemeld bij ongeveer 2% van de VICTOZA-behandelde patiënten in de vijf dubbelblinde, glykemische controleonderzoeken met een duur van ten minste 26 weken. Minder dan 0,2% van de met VICTOZA behandelde patiënten stopte vanwege reacties op de injectieplaats.
Hypoglykemie
In 5 glykemiecontrole, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen met een duur van ten minste 26 weken, kwam hypoglykemie waarbij de hulp van een andere persoon nodig was voor behandeling voor bij 8 met VICTOZA behandelde patiënten (7,5 voorvallen per 1000 patiëntjaren). Van deze 8 met VICTOZA behandelde patiënten gebruikten 7 patiënten gelijktijdig een sulfonylureum.
Tabel 2 Incidentie (%) en frequentie (episodes/patiëntjaar) van hypoglykemie bij volwassenen in 26 weken durende placebogecontroleerde combinatietherapie
| Placebo-comparator | VICTOZA-behandeling | |
| Add-aan Metformine |
Placebo + Metformine (N = 121) |
VICTOZA + Metformine (N = 724) |
| Patiënt niet in staat tot zelfbehandeling | 0 | 0.1 (0.001) |
| Patiënt in staat tot zelfbehandeling | 2.5 (0.06) | 3.6 (0.05) |
| Add-aan Glimepiride |
Placebo + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Glimepiride (N = 695) |
| Patiënt niet in staat tot zelfbehandeling | 0 | 0.1 (0.003) |
| Patiënt in staat tot zelfbehandeling | 2.6 (0.17) | 7.5 (0.38) |
| Niet ingedeeld | 0 | 0.9 (0.05) | 0.9 (0.05) | 0.005) |
| Add-aan Metformine + Rosiglitazone |
Placebo + Metformine + Rosiglitazone (N = 175) |
VICTOZA + Metformine + Rosiglitazone (N = 355) |
| Patiënt niet in staat tot zelfbehandelen | 0 | 0 |
| Patiënt in staat tot zelfbehandeling | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) |
| Niet ingedeeld | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.01) |
| Add-aan Metformine + Glimepiride |
Placebo + Metformine + Glimepiride (N = 114) |
VICTOZA + Metformine + Glimepiride (N = 230) |
| Patiënt niet in staat tot zelfbehandelen | 0 | 2.2 (0.06) |
| Patiënt in staat tot zelfbehandeling | 16.7 (0.95) | 27.4 (1.16) |
| Niet geclassificeerd | 0 | 0 |
| “Patiënt niet in staat tot zelfbehandeling” wordt gedefinieerd als een voorval waarbij de hulp van een andere persoon voor de behandeling nodig is. | ||
In een 26 weken durende placebogecontroleerde klinische studie bij kinderen met een 26 weken durende open-labelverlenging, had 21,2% van de met VICTOZA behandelde patiënten (gemiddelde leeftijd 14,6 jaar) met diabetes type 2, hypoglykemie met een bloedglucose <54 mg/dL met of zonder symptomen (335 voorvallen per 1000 patiëntjaren). Er deden zich geen ernstige hypoglykemie-episodes voor in de VICTOZA-behandelingsgroep (ernstige hypoglykemie werd gedefinieerd als een episode die hulp van een andere persoon vereiste om actief koolhydraten, glucagon of andere reanimerende handelingen toe te dienen).
Papillair schildkliercarcinoom
In glycemische controle trials van VICTOZA, waren er 7 gerapporteerde gevallen van papillair schildkliercarcinoom bij patiënten behandeld met VICTOZA en 1 geval bij een comparator-behandelde patiënt (1,5 vs. 0,5 gevallen per 1000 patiëntjaren). De meeste van deze papillaire schildkliercarcinomen waren <1 cm in grootste diameter en werden gediagnosticeerd in chirurgische pathologie specimens na thyreoïdectomie ingegeven door bevindingen op protocol gespecificeerde screening met serum calcitonine of schildklier echografie.
Cholelithiasis en cholecystitis
In glycemische controle trials van VICTOZA, was de incidentie van cholelithiasis 0,3% in zowel VICTOZA-behandelde als placebo-behandelde patiënten. De incidentie van cholecystitis was 0,2% bij zowel met VICTOZA als met placebo behandelde patiënten.
In de LEADER-studie was de incidentie van cholelithiasis 1,5% (3,9 gevallen per 1000 observatiejaren van patiënten) bij met VICTOZA behandelde patiënten en 1,1% (2,8 gevallen per 1000 observatiejaren van patiënten) bij met placebo behandelde patiënten, beide op een achtergrond van standaardzorg. De incidentie van acute cholecystitis was 1,1% (2,9 gevallen per 1000 patiëntenjaren observatie) bij met VICTOZA behandelde patiënten en 0,7% (1,9 gevallen per 1000 patiëntenjaren observatie) bij met placebo behandelde patiënten.
Laboratoriumonderzoeken
Bilirubine
In de vijf glycemische controletests met een duur van ten minste 26 weken kwamen licht verhoogde serumbilirubineconcentraties (verhogingen tot niet meer dan tweemaal de bovengrens van het referentiebereik) voor bij 4,0% van de met VICTOZA behandelde patiënten, 2,1% van de met placebo behandelde patiënten en 3,5% van de met de actieve vergelijker behandelde patiënten. Deze bevinding ging niet gepaard met afwijkingen in andere levertesten. De betekenis van deze geïsoleerde bevinding is onbekend.
Calcitonine
Calcitonine, een biologische marker van MTC, werd gemeten gedurende het gehele klinische ontwikkelingsprogramma. Aan het einde van de glycemische controle trials, waren de aangepaste gemiddelde serum calcitonine concentraties hoger bij VICTOZA-behandelde patiënten vergeleken met placebo-behandelde patiënten, maar niet vergeleken met patiënten die een actief comparator kregen. Verschillen tussen de groepen in gecorrigeerde gemiddelde serum calcitoninewaarden waren ongeveer 0,1 ng/L of minder. Onder patiënten met vooraf behandeld calcitonine <20 ng/L, kwamen calcitonine verhogingen tot >20 ng/L voor bij 0,7% van de met VICTOZA behandelde patiënten, 0,3% van de met placebo behandelde patiënten, en 0,5% van de met actief vergelijkingsmiddel behandelde patiënten. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
Lipase en Amylase
In één glycemische controletest bij patiënten met nierfunctiestoornissen werd een gemiddelde toename van 33% voor lipase en 15% voor amylase vanaf de uitgangswaarde waargenomen bij met VICTOZA behandelde patiënten, terwijl met placebo behandelde patiënten een gemiddelde afname van lipase van 3% hadden en een gemiddelde toename van amylase van 1%.
In de LEADER-studie werden serumlipase en -amylase routinematig gemeten. Onder de met VICTOZA behandelde patiënten had 7,9% op enig moment tijdens de behandeling een lipasewaarde die groter was dan of gelijk was aan 3 maal de bovengrens van normaal, vergeleken met 4,5% van de met placebo behandelde patiënten, en 1% van de met VICTOZA behandelde patiënten had op enig moment tijdens de behandeling een amylasewaarde die groter was dan of gelijk was aan 3 maal de bovengrens van normaal, vergeleken met 0,5% van de met placebo behandelde patiënten.7% van de met placebo behandelde patiënten.
De klinische betekenis van verhogingen in lipase of amylase met VICTOZA is onbekend in afwezigheid van andere tekenen en symptomen van pancreatitis.
Vitale Signalen
VICTOZA had geen nadelige effecten op de bloeddruk. Gemiddelde toenames ten opzichte van de uitgangswaarde in hartslag van 2 tot 3 slagen per minuut zijn waargenomen met VICTOZA in vergelijking met placebo.
Immunogeniciteit
In overeenstemming met de potentieel immunogene eigenschappen van eiwit- en peptidefarmaceutica, kunnen patiënten die met VICTOZA worden behandeld anti-liraglutide antilichamen ontwikkelen. De detectie van antilichaamvorming is sterk afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Bovendien kan de incidentie van positieve antilichaamvorming (met inbegrip van neutraliserende antilichamen) in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder assaymethodologie, monsterbehandeling, tijdstip van monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan de incidentie van antilichamen tegen liraglutide niet direct worden vergeleken met de incidentie van antilichamen van andere producten.
Bijna 50-70% van de met VICTOZA behandelde patiënten in vijf dubbelblinde klinische onderzoeken met een duur van 26 weken of langer werd getest op de aanwezigheid van anti-liraglutide antilichamen aan het einde van de behandeling. Lage titers (concentraties die geen verdunning van serum vereisen) van anti-liraglutide antilichamen werden gedetecteerd bij 8,6% van deze met VICTOZA behandelde patiënten. Kruisreagerende anti-liraglutide antilichamen tegen natief glucagon-like peptide-1 (GLP- 1) kwamen voor bij 6,9% van de met VICTOZA behandelde patiënten in de dubbelblinde 52 weken monotherapie studie en bij 4,8% van de met VICTOZA behandelde patiënten in de dubbelblinde 26 weken add-on combinatie therapie studies. Deze kruisreagerende antilichamen werden niet getest op neutraliserend effect tegen natief GLP-1, en dus werd het potentieel voor klinisch significante neutralisatie van natief GLP-1 niet beoordeeld. Antilichamen die een neutraliserend effect hadden op liraglutide in een in vitro-test kwamen voor bij 2,3% van de met VICTOZA behandelde patiënten in de dubbelblinde 52 weken monotherapieproef en bij 1,0% van de met VICTOZA behandelde patiënten in de dubbelblinde 26 weken add-on combinatietherapie proeven.
Antilichaamvorming was niet geassocieerd met verminderde werkzaamheid van VICTOZA bij vergelijking van het gemiddelde HbA1c van alle antilichaam-positieve en alle antilichaam-negatieve patiënten. Echter, de 3 patiënten met de hoogste titers antiliraglutide-antilichamen hadden geen verlaging van HbA1c met VICTOZA-behandeling.
In vijf dubbelblinde glykemische-controleonderzoeken van VICTOZA traden voorvallen op uit een samenstelling van bijwerkingen die mogelijk verband houden met immunogeniciteit (bijv. urticaria, angio-oedeem) bij 0,8% van de met VICTOZA behandelde patiënten en bij 0,4% van de met een vergelijkingsmiddel behandelde patiënten. Urticaria was verantwoordelijk voor ongeveer de helft van de voorvallen in deze samenstelling voor met VICTOZA behandelde patiënten. Patiënten die anti-liraglutide antilichamen ontwikkelden, hadden niet meer kans op het ontwikkelen van voorvallen uit de samenstelling van immunogeniciteitsgebeurtenissen dan patiënten die geen anti-liraglutide antilichamen ontwikkelden.
In de LEADER-studie werden anti-liraglutide antilichamen gedetecteerd bij 11 van de 1247 (0,9%) met VICTOZA behandelde patiënten met antilichaammetingen.
Van de 11 met VICTOZA behandelde patiënten die anti-liraglutide antilichamen ontwikkelden, werd bij geen van hen de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen liraglutide waargenomen, en 5 patiënten (0,4%) ontwikkelden kruisreagerende antilichamen tegen natief GLP-1.
In een klinische studie met pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar , werden anti-liraglutide antilichamen gedetecteerd bij 1 (1,5%) met VICTOZA behandelde patiënt op week 26 en 5 (8,5%) met VICTOZA behandelde patiënten op week 53. Geen van de 5 had antilichamen die kruisreageren met natief GLP-1 of had neutraliserende antilichamen.
Post-Marketing Ervaring
De volgende bijkomende bijwerkingen zijn gemeld tijdens post-goedkeuringsgebruik van VICTOZA. Omdat deze voorvallen vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het over het algemeen niet mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
- Medullair schildkliercarcinoom
- Dehydratie als gevolg van misselijkheid, braken en diarree.
- Verhoogd serumcreatinine, acuut nierfalen of verergering van chronisch nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig is.
- Angio-oedeem en anafylactische reacties.
- Allergische reacties: huiduitslag en pruritus
- Acute pancreatitis, hemorragische en necrotiserende pancreatitis die soms tot de dood leidt
- Hepatobiliaire aandoeningen: verhogingen van leverenzymen, hepatitis
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Victoza (Liraglutide Injection)