Samenvatting
Ureumcyclus-gerelateerde ziekte in de vorm van hyperammonemie wordt gebruikt om een ziekte van het metabolisme te illustreren, die specifiek verband houdt met een defect in de ureumcyclus. Een tekort aan een van de enzymen van de ureumcyclus leidt tot een specifieke ziekte waarbij ammoniak, dat een toxine is, zich in het bloed kan ophopen (hyperammonemie). Wanneer in de lever een teveel aan glutamine wordt geproduceerd, wordt dit door glutaminase omgezet in ammoniak. De ureumcyclus in de lever zet ammoniak om in ureum, dat in de urine wordt uitgescheiden. De algemene reacties van de TCA-cyclus en de ureumcyclus kunnen worden samengevat:
Glutamine synthase en glutaminase gebruiken ammoniumion en produceren ammoniumion in hun reacties, respectievelijk:
Transaminering is een proces waarbij aminogroepen uit aminozuren worden verwijderd en overgebracht op acceptor-ketozuren om de ketozuurafbeelding van het oorspronkelijke aminozuur te genereren.
Spiercellen kunnen aminozuren als energiebron gebruiken, en de lever kan de aminogroepen (als ammoniumionen) ontgiften via de ureumcyclus. Alanine is een overheersend aminozuur in de meeste proteïnen. Het kan in de bloedbaan van perifere weefsels naar de lever worden getransporteerd, waar het kan worden omgezet in glucose. Alanine wordt getransamineerd om pyruvaat te vormen, en glucose kan worden gevormd uit pyruvaat door gluconeogenese. Glucose kan dan via de bloedstroom naar de spier worden vervoerd (voor energiegebruik). Dit systeem dat spier- en levermetabolisme met elkaar in verband brengt, staat bekend als de alaninecyclus.
Transamidatie is de katalytische vorming van een covalente binding tussen een vrije aminegroep en een gammacarboxamidegroep. Transamidinases katalyseren de vorming van γ-glutamyl-ε-lysine bindingen die betrokken zijn bij weefselgenezing. Transamidinases zijn betrokken bij de synthese van aminosuikers (b.v. glucosamine-6-fosfaat). Deze enzymen zijn ook betrokken bij de glycosylfosfatidylinositolverankering van eiwitten aan celmembranen.
De deaminatie van aminozuren wordt gekatalyseerd door ammoniaklyase-enzymen. Voorbeelden zijn serine dehydratase en threonine dehydratase die beide pyridoxal fosfaat als co-enzym hebben. Serine dehydratase zet serine om in pyruvaat en ammoniak, en threonine dehydratase zet threonine om in α-ketobutyraat en ammoniak. Een ander lid van deze groep enzymen is histidase (histidine ammonia lyase) dat de aminogroep uit histidine verwijdert om transurocaanzuur te vormen in de lever en de huid. Oxidatieve deaminatie vindt plaats in de lever door glutamaatdehydrogenase waarbij glutamaat+water+NAD+ α-ketglutaraat+ammoniak+NADH+H+ vormt.
Aminozuren kunnen worden geoxideerd door d-aminozuuroxidase dat zich in peroxisomen van lever en nieren bevindt. d-Aminozuren komen in de voeding vooral voor in plantaardig voedsel, aangezien planten geen d-aminozuuroxidase bevatten. De katalytische producten zijn een iminozuur en H2O2. De mens heeft ook het enzym aminozuur racemase dat d- en l-aminozuren interconverteert. Lever- en nierperoxisomen bevatten kleine hoeveelheden l-aminozuuroxidase die nuttig zouden zijn bij een overmaat aan l-aminozuren voor eiwitbiosynthese en voor andere routes.
l-Aminozuur racemase zet l-aminozuren (de natuurlijke vormen in eiwitten) om in d-aminozuren. Dit enzym is vooral belangrijk in de hersenen, omdat d-serine in grote hoeveelheden aanwezig is in het corpus callosum en de hippocampus.
l-Amino zuur decarboxylase met pyridoxal fosfaat als co-enzym verwijdert CO2 uit aminozuren om de overeenkomstige amines op te leveren. Aromatische l-aminozuurdecarboxylase katalyseert de decarboxylering van tryptofaan, 5-hydroxytryptofaan, l-dihydroxyfenylalanine, 3,4-dihydroxyfenylserine, tyrosine, fenylalanine, en histidine.
Essentiële aminozuren zijn die welke in het lichaam ontbreken, of die welke worden gesynthetiseerd in een mate die onvoldoende is voor groei en onderhoud. Het gaat om de volgende aminozuren: methionine, tryptofaan, lysine, fenylalanine, threonine, valine, leucine en isoleucine. Daarnaast zijn histidine en arginine essentieel voor kinderen. De niet-essentiële aminozuren zijn: glutamaat, glutamine, aspartaat, asparagine, alanine, cysteïne, tyrosine, proline, serine, en glycine (en ornithine). Methionine en tryptofaan hebben enkelvoudige codons, maar de andere aminozuren hebben twee of drie codons. De meeste proteïnen beginnen hun translatie met het startcodon, AUG. AUG codeert voor methionine dat het N-terminale aminozuur is van alle eukaryote proteïnen; het is echter mogelijk het N-terminale methionine te verwijderen door posttranslationele modificatie. Homocysteïne, dat is afgeleid van S-adenosylmethionine, kan cysteïne genereren. Taurine wordt als volgt gesynthetiseerd: methionine → cysteïne → cysteïnesulfinaat → hypotaurine → taurine. Hoewel taurine een aminozuur is, wordt het niet in eiwitten opgenomen. Het is echter een conjugaat met galzuren en is actief als antioxidant, modulator van calciumsignalering, stabilisator van membranen, en een apoptoseremmer.
Glutathion (GSH) is een tripeptide (glutamylcysteinylglycine), maar het wordt gesynthetiseerd zonder mRNA. Bij twee GSH-moleculen kunnen de cysteïnen worden geoxideerd om een disulfide (-S-S-) te vormen, en deze interconversie (2GSH ←→ GSSG) vertegenwoordigt een kritische redox-agent in de cel. De familie van glutathion-S-transferase-enzymen beschermt cellen tegen schade door xenobiotica en bepaalde geneesmiddelen door GSH te vormen dat deze stoffen, met inbegrip van bepaalde carcinogenen, oplost en hun uitscheiding mogelijk maakt. GSH is betrokken bij de γ-glutamylcyclus die het transport van aminozuren van buiten de cel naar het celinterieur bevordert. De eerste stap in deze cyclus is de overdracht van de γ-glutamylgroep van GSH aan een aminozuur, een peptide of aan water door γ-glutamyltranspeptidase in het celmembraan (γ-l-glutamylpeptide+aminozuur ←→ peptide+γ-l-glutamyl-aminozuur). Deze route maakt deel uit van de synthese en de afbraak van GSH en speelt een rol bij de ontgifting van geneesmiddelen en xenobiotica. Leukotrieen C4 (LTC4) bevat GSH, en dit leukotrieen heeft een samentrekkende werking op luchtwegweefsels.
Tyrosine is de precursor van catecholamines (epinefrine en norepinefrine), alsmede van het voornaamste lichaamspigment, melanine. Tyrosine kan worden gevormd uit fenylalanine door fenylalaninehydroxylase (PAH) in lever en nieren. Dit enzym verwijdert overtollig fenylalanine. Mutaties (er zijn meer dan 400 mutaties van het gen dat PAH tot expressie brengt bij kinderen bekend) in het gen voor dit enzym leiden tot fenylketonurie. Catecholamines worden gesynthetiseerd in het bijniermerg: fenylalanine+PAH → tyrosine+tyrosinehydroxylase → DOPA+aromatisch l-aminozuurdecarboxylase → dopamine+dopamine β-hydroxylase → noradrenaline+S-adenosylmethionine (SAM, als de methyldonor)+phenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT) → epinefrine. Als reactie op stress wordt in de bijnierschors cortisol geproduceerd. Op weg naar de algemene circulatie stroomt cortisol door het bijniermerg en induceert daar PNMT om de productie van catecholamines te verhogen, die ook verhoogd zijn bij stress.
Tryptofaan, in de pijnappelklier, is de precursor van de neurotransmitters serotonine (bij daglicht) en melatonine (bij duisternis). N-Acetyltransferase zet serotonine om in N-acetylserotonine, en hydroxyindool-O-methyltransferase zet N-acetylserotonine om in melatonine. De pijnappelklier speelt een rol bij de slaap, de bewegingsactiviteit en beïnvloedt de hypothalamus, de bijschildklier en de pancreas. Tryptofaan wordt omgezet in quinolinezuur via de kyurenine-route, en quinolinezuur kan in kleine hoeveelheden worden omgezet in niacine, een precursor van nicotinamide nucleotide co-enzymen.
Arginine kan worden omgezet in creatine. De nier zet arginine om in guanidoazijnzuur dat in de lever wordt omgezet in creatine. Het grootste deel van de creatine in het lichaam bevindt zich in de skeletspieren, waar creatinefosfaat een energiereserve is. Wanneer de energiebehoefte hoog is (spiercontractie) zet creatinefosfokinase met ADP creatinefosfaat om in creatine plus ATP. Creatinefosfaat cycliseert spontaan tot creatinine in de spier, waar het op een constant niveau wordt gehouden. Creatinine wordt door de nieren uitgescheiden zonder opnieuw te worden geabsorbeerd, zodat de klaring ervan in de urine een maatstaf is voor de glomerulaire filtratie van de nieren. Arginine is een precursor van stikstofmonoxide (NO) in een reactie die wordt gekatalyseerd door stikstofmonoxide synthase (NOS). Er zijn drie vormen van NOS, iNOS, Enos, en nNOS. NO is een biologisch signaal dat de bloeddruk, de neurotransmissie, het leren en het geheugen regelt.
Histidine wordt, door de werking van histidine decarboxylase, omgezet in histamine. De maagzuursecretie wordt gestimuleerd door histamine via histamine H2-receptoren. Mastcellen geven histamine af om de allergische reactie te bemiddelen en vasodilatatie en bronchoconstrictie op te wekken via histamine H1-receptoren. De imidazoolgroep van histidine, die in geprotoneerde of ongeprotoneerde vorm kan bestaan, is een bestanddeel van de actieve sites van vele enzymen.
Glutamaat genereert glutamine via de glutamaatdehydrogenase-reactie. Het neemt ook deel aan vele transaminase-reacties en is een bestanddeel van glutathion. Glutamaat vormt ook γ-aminoboterzuur (GABA), een belangrijke remmende neurotransmitter in de hersenen. Door de werking van glutamaatdehydrogenase en glutamaattransaminase wordt glutamaat omgezet in α-ketoglutaraat dat een precursor kan zijn van zowel proline als ornithine of de TCA-cyclus kan ingaan voor de productie van energie.
Serine kan aanleiding geven tot glycine via de serine hydroxymethyltransferase reactie die gebruik maakt van tetrahydrofolate co-enzym.
Aminozuren, wanneer hun concentraties de vereisten van de proteïnesynthese overschrijden, kunnen worden gemetaboliseerd tot verbindingen die de TCA-cyclus kunnen binnengaan voor de produktie van ATP. Aminozuren die in de TCA-cyclus terechtkomen zijn ketogeen of glucogeen, in die zin dat eerstgenoemde kunnen worden omgezet in vetzuren, en laatstgenoemde kunnen worden omgezet in glucose. Vertakte-keten aminozuren worden niet door de lever gekataboliseerd, maar wel door spieren, vetweefsel, nieren en hersenen. Zij worden door aminotransferase van vertakte ketenaminozuren omgezet in de overeenkomstige ketozuren. Vertakte-keten-a-keto-zuur-dehydrogenase zet de ketozuren om in CoA-derivaten. Als dit enzym niet functioneel is door mutatie van zijn gen, stapelen de vertakte-keten aminozuren zich op in het bloed en de urine en ontstaat de “ahornsiroopziekte.”