CLINISCHE FARMACOLOGIE
Trimethoprim (trimethoprimtablet) wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. Het bestaat in het bloed als ongebonden, eiwitgebonden en gemetaboliseerde vormen. Tien tot twintig procent van trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) wordt gemetaboliseerd, voornamelijk in de lever; het restant wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De voornaamste metabolieten van trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) zijn de 1- en 3-oxiden en de 3′- en 4′-hydroxyderivaten. De vrije vorm wordt beschouwd als de therapeutisch actieve vorm. Ongeveer 44% van trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) is gebonden aan plasma-eiwitten.
De gemiddelde plasma-piekconcentraties van ongeveer 1 mcg/mL treden 1 tot 4 uur na orale toediening van een enkele dosis van 100 mg op. Een enkele dosis van 200 mg zal resulteren in serumspiegels die ongeveer tweemaal zo hoog zijn. De halfwaardetijd van trimethoprim (trimethoprimtablet) varieert van 8 tot 10 uur. Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie treedt echter een verlenging van de halfwaardetijd van trimethoprim (trimethoprimtablet) op, waardoor het doseringsschema moet worden aangepast of het geneesmiddel bij dergelijke patiënten niet mag worden gebruikt (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION). Tijdens een onderzoek van 13 weken met trimethoprim (trimethoprimtablet) toegediend in een dagelijkse dosis van 200 mg (50 mg q.i.d.), was de gemiddelde minimale steady-state concentratie van het geneesmiddel 1,1 mcg/mL. Steady-state concentraties werden bereikt binnen 2 tot 3 dagen na chronische toediening, en werden gehandhaafd gedurende de gehele experimentele periode.
Excretie van trimethoprim (trimethoprimtablet) vindt voornamelijk plaats door de nieren via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Urineconcentraties van trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet) zijn aanzienlijk hoger dan de concentraties in het bloed.
Na een eenmalige orale dosis van 100 mg varieerden de urineconcentraties van trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet)) van 30 tot 160 mcg/mL tijdens de 0- tot 4-uursperiode en namen af tot ongeveer 18 tot 91 mcg/mL tijdens de 8- tot 24-uursperiode. Een enkelvoudige orale dosis van 200 mg resulteert in trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) urinespiegels die ongeveer twee keer zo hoog zijn. Na orale toediening wordt 50% tot 60% van het trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet) binnen 24 uur in de urine uitgescheiden, waarvan ongeveer 80% ongemetaboliseerd trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet) tablet) .
Omdat de normale vaginale en fecale flora de bron zijn van de meeste ziekteverwekkers die urineweginfecties veroorzaken, is het relevant om de verdeling van trimethoprim in deze plaatsen te beschouwen. Concentraties van trimethoprim (trimethoprimtablet) in vaginale afscheidingen zijn consequent groter dan de concentraties die gelijktijdig in het serum worden gevonden, en zijn typisch 1,6 maal de concentraties van gelijktijdig verkregen serummonsters. Er wordt voldoende trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) in de feces uitgescheiden om trimethoprim-gevoelige organismen aanzienlijk te verminderen of te elimineren uit de fecale flora.
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) passeert ook de placentabarrière en wordt uitgescheiden in humane melk.
Microbiologie
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) blokkeert de productie van tetrahydrofoliumzuur uit dihydrofoliumzuur door binding aan en reversibele remming van het benodigde enzym, dihydrofolaatreductase. Deze binding is veel sterker voor het bacteriële enzym dan voor het overeenkomstige zoogdierenzym. Aldus interfereert trimethoprim (trimethoprimtablet) selectief met de bacteriële biosynthese van nucleïnezuren en proteïnen.
In vitroseriële verdunningstests is aangetoond dat het spectrum van antibacteriële activiteit van trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet) de gewone pathogenen voor de urinewegen omvat, met uitzondering van Pseudomonas aeruginosa.
De dominante niet-Entero-bacteriaceae fecale organismen, Bacteroides spp. en Lactobacillusspp, zijn niet gevoelig voor trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet) concentraties verkregen met de aanbevolen dosering.
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim) tablet) is aangetoond actief te zijn tegen de meeste stammen van de volgende micro-organismen, zowel in vitro als in klinische infecties, zoals beschreven in de rubriek INDICATIES EN GEBRUIK.
Aërobe Gram-positieve micro-organismen
Staphylococcusspecies (coagulase-negatieve stammen, waaronder S. saprophyticus)
Aërobe gram-negatieve micro-organismen
Enterobacter-soorten
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Methoden voor het testen van de gevoeligheid
Dilutietechnieken
Qantitatieve methoden worden gebruikt om antimicrobiële minimale remmende concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De MIC’s moeten volgens een gestandaardiseerde procedure worden bepaald. Gestandaardiseerde procedures zijn gebaseerd op een verdunningsmethode1 (bouillon of agar) of equivalent met gestandaardiseerde inoculumconcentraties en gestandaardiseerde concentraties trimethoprim (trimethoprimtablet) poeder. De MIC-waarden moeten volgens de volgende criteria worden geïnterpreteerd:
Voor het testen van Enterobacteri-aceae en Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretatie |
| ≤ 8 | Vatbaar (S) |
| ≥ 16 | Resistent (R) |
Een “Susceptible” rapport geeft aan dat de ziekteverwekker waarschijnlijk zal worden geremd als de antimicrobiële verbinding in het bloed de concentraties bereikt die gewoonlijk haalbaar zijn. Een uitslag “Intermediate” betekent dat het resultaat als onduidelijk moet worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig gevoelig is voor alternatieve, klinisch haalbare geneesmiddelen. Deze categorie impliceert mogelijke klinische toepasbaarheid op lichaamsplaatsen waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waar hoge doseringen van het geneesmiddel kunnen worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine ongecontroleerde technische factoren grote verschillen in interpretatie veroorzaken. Een melding “Resistent” geeft aan dat de ziekteverwekker waarschijnlijk niet zal worden geremd als de antimicrobiële verbinding in het bloed de concentraties bereikt die gewoonlijk haalbaar zijn; er moet een andere therapie worden gekozen. Gestandaardiseerde procedures voor gevoeligheidstests vereisen het gebruik van laboratorium-controlemicro-organismen om de technische aspecten van de laboratoriumprocedures te controleren. Standaard trimethoprim (trimethoprimtablet) een poeder moet de volgende MIC-waarden opleveren:
| Micro-organisme | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.- 2.0 |
| 0 – 4.0 | |
| aZeer medium-afhankelijk. | |
Diffusietechnieken
Quantitatieve methoden die meting van de zôediameters vereisen, leveren ook reproduceerbare schattingen op van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. Eén zo’n gestandaardiseerde procedure2 vereist het gebruik van gestandaardiseerde inoculumconcentraties. Bij deze procedure wordt gebruik gemaakt van met 5 mcg trimethoprim geïmpregneerde papieren schijfjes om de gevoeligheid van micro-organismen voor trimethoprim (trimethoprimtablet) te testen .
Rapporten van het laboratorium met resultaten van de standaard gevoeligheidstest met een enkele schijf van 5 mcg trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim)-tablet) moeten volgens de volgende criteria worden geïnterpreteerd:
Voor het testen van Enterobacteri-aceae en Staphylococcus spp.:
| Zone Diameter (mm) | Interpretatie |
| ≥ 16 | Sceptible (S) |
| 11-15 | Intermediair (I) |
| ≤ 10 | Resistent (R) |
Interpretatie moet zijn zoals hierboven vermeld voor resultaten met verdunningstechnieken. Interpretatie houdt in correlatie van de bij de schijfjestest verkregen diameter met de MIC voor trimethoprim (trimethoprimtablet) .
Zoals bij de gestandaardiseerde verdunningstechnieken is voor diffusiemethoden het gebruik van laboratorium-controle-micro-organismen nodig die worden gebruikt om de technische aspecten van de laboratoriumprocedures te controleren. Voor de diffusietechniek moet de schijfb van 5 mcg trimethoprim (trimethoprimtablet) bij deze laboratoriumteststammen voor kwaliteitscontrole de volgende zonediameters opleveren.
| Micro-organisme | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| Micro-organisme | Zone Diameter (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton agar moet worden gecontroleerd op een te hoog gehalte aan thymidine. Om te bepalen of Mueller-Hinton-medium voldoende lage thymidine- en thyminegehalten heeft, kan een Enterococcus faecalis (ATCC 29212 of ATCC 33186) worden getest met schijven trimethoprim (trimethoprimtablet) /sulfamethoxazol. Een remmingszone ≥ 20 mm die nagenoeg vrij is van fijne kolonies wijst op een voldoende laag gehalte aan thymidine en thymine.
1. Nationaal Comité voor klinische laboratoriumnormen. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. 3e ed.; Goedgekeurde norm. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Zesde Editie. Goedgekeurde norm NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, januari, 1997.