Gary Grobowski en Brooke Meyers ontmoeten elkaar op Wrigley Field tijdens een wedstrijd van de Chicago Cubs. Ze krijgen verkering en kopen uiteindelijk samen een appartement. Gary werkt als reisleider in een familiebedrijf met zijn broers, Lupus en Dennis. Brooke beheert een kunstgalerie van de excentrieke kunstenares Marilyn Dean.
Hun relatie komt tot een hoogtepunt na de laatste in een escalerende reeks ruzies. Brooke, die zich niet gewaardeerd voelt, bekritiseert Gary’s vermeende onvolwassenheid en onwil om hun relatie te verbeteren. Gary is gefrustreerd door Brooke’s vermeende controlerende, perfectionistische houding, en uit zijn verlangen naar een beetje meer onafhankelijkheid, vooral wanneer hij thuiskomt van zijn werk en zich wil ontspannen.
Brooke wordt woedend wanneer Gary niet aanbiedt haar te helpen met opruimen na een groot etentje bij hen thuis. Nog steeds gefrustreerd van hun eerdere, onopgeloste ruzie, maakt ze het uit met hem (ondanks dat ze nog steeds verliefd op hem is). Brooke zoekt relatie-advies bij haar zus Addie, terwijl Gary zijn kant van de zaak gaat vertellen aan vriend Johnny Ostrofski.
Omdat geen van beiden bereid is uit hun appartement te verhuizen, sluiten ze een compromis door als huisgenoten te gaan leven; maar ieder van hen begint de ander op steeds uitgebreidere manieren te provoceren. Gary koopt een pooltafel, zet het appartement vol met eten en afval, en houdt zelfs een strip poker party met Lupus en een paar vrouwen. Ondertussen laat Brooke Gary uit hun bowlingteam schoppen, en begint uit te gaan met andere mannen in een poging Gary jaloers te maken.
Wanneer hun vriend en makelaar Mark Riggleman het appartement verkoopt, krijgen Gary en Brooke twee weken de tijd om te verhuizen. Brooke nodigt Gary uit voor een concert van Old 97’s, in de hoop dat hij erachter komt dat het gebaar bedoeld is als haar laatste wanhopige poging om hun relatie te redden. Gary gaat akkoord om haar daar te ontmoeten, maar mist de verborgen agenda, en mist het concert – onbewust breekt hij Brooke’s hart. Als Gary wat gaat drinken met Johnny, wijst zijn vriend hem erop dat Gary altijd op zijn hoede is geweest, zich schuldig heeft gemaakt aan veel egoïsme en Brooke nooit een kans heeft gegeven op het gebied van emotionele intimiteit.
Daarna zegt Brooke haar baan op om door Europa te gaan reizen. Als ze op een avond een klant van de kunstgalerie thuisbrengt, treft Brooke het appartement schoongemaakt aan en Gary die een chique diner voorbereidt om haar terug te winnen. Hij zet zijn hart op het spel en belooft haar meer te waarderen. Brooke is er kapot van en zegt dat ze gewoon niet meer kan geven, en daarom niet hetzelfde voelt. Gary lijkt het te begrijpen en kust haar voor hij vertrekt. Later wordt onthuld dat Brooke’s “date” (die haar in eerste instantie mee uit vroeg, maar ze beleefd afwees) eigenlijk een klant was die geïnteresseerd was in een kunstwerk dat ze in het appartement bewaarde.
Beiden verhuizen uiteindelijk uit het appartement. Gary begint een actievere rol te spelen in zijn reisgidsenbedrijf, terwijl Brooke de wereld rondreist en uiteindelijk terugkeert naar Chicago. Enige tijd later ontmoeten ze elkaar weer toevallig op straat als Gary boodschappen thuisbrengt en Brooke op weg is naar een vergadering. Na wat onhandig maar vriendelijk bijpraten, gaan ze uit elkaar, maar ze werpen elk een blik over hun schouder en ze delen een glimlach.