The B-globin Gene Family

Het menselijk genoom bestaat uit ongeveer 3 miljard basenparen. Tot voor kort hadden wetenschappers voorspeld dat deze grote hoeveelheid DNA zou coderen voor bijna 100.000 verschillende genen; nu de sequentiebepaling van het volledige menselijke genoom echter bijna is voltooid, is dat aantal gedaald tot slechts 30.000 genen. In feite heeft een nauwkeurige analyse van het genoom aangetoond dat meer dan 90 procent van het genoom bestaat uit niet-functioneel DNA.

Van het resterende functionele DNA wordt 25-50 procent van de genen die coderen voor eiwitten slechts eenmaal in het haploïde genoom aangetroffen en staan bekend als solitaire genen. Vaak bevat het DNA rond een bepaald gen sequenties die nauwe, maar niet identieke, kopieën van het gen zijn. Deze meervoudige kopieën worden verondersteld het resultaat te zijn van duplicatie en divergentie. Dit is het proces waarbij een enkel gen eerst wordt gedupliceerd en dan selectieve druk ondergaat om te muteren in een gen dat qua sequentie lijkt op, maar niet identiek is aan zijn voorouderlijk gen. Een voorbeeld van dit proces is de ontwikkeling van de beta-globine gen familie. Nadat de genen van de globine familie van verschillende soorten van sequentie waren voorzien, werd een evolutionaire boom ontwikkeld die de ontwikkeling van de globine familie van genen voorspelt. Een voorgestelde boom is hieronder afgebeeld en illustreert de divergentie van de genen van beenhemoglobine in planten tot hemoglobine en myoglobine in dieren. Op elk punt van de tak is het gen gedupliceerd en vervolgens gemuteerd in een nieuw, maar gelijksoortig gen. Bijvoorbeeld, op een bepaald punt in de geschiedenis onderging het gemeenschappelijke voorouderlijke gen eerst een verdubbeling. De twee kopieën die daaruit ontstonden muteerden vervolgens op verschillende manieren; de ene vormde beenhemoglobine, de andere hemoglobine voor insecten.

Figuur 1: Diagram van de Globin Family Tree (Lodish et.al.,2000)

Een set van gedupliceerde genen die coderen voor eiwitten met gelijksoortige maar niet-identieke aminozuursequenties staat bekend als een genfamilie (Lodish et.al., 2000). Er zijn talrijke genfamilies met verschillende functies geïdentificeerd. Bijvoorbeeld, de vorming van een functionele hemoglobine molecule vereist het gebruik van producten van twee dergelijke genfamilies door het combineren van twee b -globine familie polypeptiden met twee a -globine familie polypeptiden en vier kleine heemgroepen. De beta-globine genfamilie op chromosoom 11 is weergegeven in de onderstaande figuur en bestaat uit vijf functionele genen (blauwe vakjes) en twee pseudogenen (diagonale lijnen).

Figuur 2: De beta-globine genfamilie op chromosoom 11 (Lodish et.al., 2000)

Alle hemoglobines die door deze verschillende genen worden gecodeerd, hebben tot taak zuurstof in het bloed te transporteren; elk gen vertoont echter specifieke variaties in functie. Zo komt het epsilon-globinegen normaal tot expressie in de embryonale dooierzak, terwijl de Ag- en Gg-genen alleen tot expressie komen tijdens de foetale ontwikkeling. Deze hemoglobine-eiwitten hebben een hogere bindingsaffiniteit voor zuurstof dan de volwassen hemoglobines die door de b- en d-genen worden gecodeerd. Door deze verhoogde binding kan de foetus met succes zuurstof aan het bloed onttrekken zonder met de moeder te concurreren. Volwassen hemoglobine heeft een lagere zuurstofaffiniteit waardoor zuurstof beter aan weefsel, vooral spieren, kan worden afgegeven.

Twee regio’s van de familie van globinegenen bevatten niet-functionele sequenties die bekend staan als pseudogenen (diagonaal omlijnde vakjes). Deze genen lijken op hun functionele tegenhangers van het globine-gen, maar worden niet langer getranscribeerd in mRNA vanwege veranderingen in de sequentie die in de loop van hun evolutie zijn opgetreden.

Zelfs een kleine verandering in een van de genen die coderen voor een subeenheid van het hemoglobinemolecuul kan desastreuze gevolgen hebben. Dit laboratorium zal zich richten op twee ziekten die het gevolg zijn van verschillende mutaties in het beta-globine gen.