Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: Definitions and Treatment

Abstract

Bacteriëmie veroorzaakt door Staphylococcus aureus is een ernstige infectie die gepaard gaat met een hoge morbiditeit en mortaliteit en resulteert vaak in metastatische infecties zoals infectieuze endocarditis, die een negatieve impact hebben op de patiëntuitkomsten. Wij bespreken het belang van het gebruik van nauwkeurige definities van ongecompliceerde bacteriëmie en gecompliceerde bacteriëmie en presenteren een casestudy om de noodzaak te benadrukken van langdurige behandeling en nauwgezette monitoring van patiënten met risicofactoren voor complicaties in verband met S. aureus bacteriëmie. Traditioneel hing de keuze van behandeling voor S. aureus bacteriëmie in grote mate af van de gevoeligheid voor methicilline van de ziekteverwekker. Nieuwe antibiotica met bewezen werkzaamheid tegen zowel vatbare als resistente stammen zijn bijzonder aantrekkelijk voor empirische therapie. De antimicrobiële middelen die momenteel beschikbaar zijn voor gebruik bij de behandeling van zowel meticilline-gevoelige als meticillineresistente S. aureus bacteriëmie en het wetenschappelijk bewijs dat een basis vormt voor het gebruik van deze middelen voor deze indicatie, worden beoordeeld.

Staphylococcus aureus is een veelzijdige en virulente ziekteverwekker bij de mens, die als natuurlijk reservoir voor deze ziekteverwekker fungeert. Het aantal infecties veroorzaakt door stafylokokken, zowel gemeenschaps- als ziekenhuisinfecties, neemt gestaag toe. Tegelijkertijd wordt de behandeling van deze infecties bemoeilijkt door de toenemende prevalentie van multiresistente stammen. S. aureus is een belangrijke oorzaak van bacteriëmie en endocarditis. S. aureus bacteriëmie (SAB) wordt geassocieerd met een aanzienlijke morbiditeit. In een reeks van 724 opeenvolgende patiënten met SAB ontwikkelden 246 patiënten (34%) metastatische infecties, 89 patiënten (12%) kregen een diagnose van endocarditis, en het 12-weeks sterftecijfer was 22% (157 patiënten overleden) . Zelfs bij patiënten bij wie de bacteriëmie afkomstig was van een intraveneuze katheter, bedroeg de incidentie van metastatische infecties 14%. De virulente aard van S. aureus vereist een rigoureuze behandeling van zowel verdachte als bevestigde gevallen van SAB. Dit artikel behandelt de antimicrobiële opties die beschikbaar zijn voor de behandeling van SAB aan de hand van een overzicht van de resultaten van klinische trials. De duur van de antibiotische therapie wordt beschouwd in de context van het bestaan en de aard van complicaties of het waarschijnlijke risico op het ontwikkelen van complicaties.

Duration of Therapy for SAB

SAB wordt geassocieerd met een aanzienlijke mortaliteit en met complicaties, zoals infectieuze endocarditis (IE) , vertebrale osteomyelitis , en recidiverende infectie. Complicaties kunnen echter moeilijk te identificeren zijn op het moment van het initiële positieve resultaat van de bloedkweek. Fowler et al. ontwikkelden een risicoscoresysteem gebaseerd op de aanwezigheid van 4 factoren om de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van complicaties in te schatten. De SAB score is gelijk aan de som van de punten voor de individuele risicofactoren: 1 punt elk voor een door de gemeenschap verworven infectie, huidbevindingen die wijzen op een acute systemische infectie, en persisterende koorts na 72 uur en 2 punten voor een positief resultaat van een vervolgbloedkweek na 48-96 uur. Het voorspelde percentage complicaties is 16% als er geen factoren aanwezig zijn en neemt toe met de aanwezigheid van elke risicofactor tot een voorspeld percentage van 90% als alle factoren aanwezig zijn (figuur 1)

De duur van de therapie voor SAB moet afhangen van de vraag of de infectie al dan niet gecompliceerd is, zoals gedefinieerd door de volgende onafhankelijke voorspellers: een positief resultaat van een vervolgbloedkweek na 48-96 uur (OR, 5.58; P<.001), community-acquired infectie (OR, 3.1; P=.002), aanhoudende koorts na 72 uur (OR, 2.23; P<.001), en huidlaesies die wijzen op een acute systemische infectie (OR, 2.04; P<.001) . Huidlaesies zijn echter zeldzaam en komen slechts bij ∼7% van de patiënten voor. De aanbevolen duur van de therapie voor gecompliceerde SAB is 4-6 weken.

Ongecompliceerde bacteriëmie is door Fowler et al. gedefinieerd als gevallen die aan alle volgende criteria voldoen: kathetergeassocieerde infectie en verwijdering van de katheter, negatief resultaat van follow-up bloedkweek, deferescentie binnen 72 uur, normale bevindingen op transesofageale echocardiogram, geen prothetisch materiaal in de gewrichten of intravasculaire ruimte, en geen symptomen die wijzen op een metastatische infectie. Een behandelingsduur van 2 weken voor ongecompliceerde bacteriëmie kan voldoende zijn om klinische genezing te bereiken. Er zijn echter gegevens uit een onderzoek naar de geschiktheid van 2-weekse therapie voor katheter-gerelateerde SAB die suggereren dat zelfs patiënten met ongecompliceerde bacteriëmie meer kans hebben om te genezen wanneer zij >2 weken therapie krijgen, vergeleken met patiënten die <2 weken therapie krijgen, hoewel het aantal patiënten dat <2 weken therapie kreeg klein was . Het klaarblijkelijke gebrek aan doeltreffendheid van een 2-weekse therapie kan het gevolg zijn van het falen van de artsen om de risico’s van de patiënten nauwkeurig te categoriseren of kan het gevolg zijn van het onvermogen van de bovengenoemde criteria om de geschikte patiënten nauwkeurig te identificeren. Bij patiënten met centrale veneuze katheter-geassocieerde SAB werd bijvoorbeeld een 71% incidentie van trombose (definitief of mogelijk) vastgesteld. Deze bijkomende factor kan helpen verklaren waarom therapie gedurende >2 weken nodig is om deze infecties op te lossen. Of antistolling zal helpen bij de behandeling van geïnfecteerde veneuze trombi is een kwestie die verder moet worden onderzocht.

Casusstudie

De volgende casus belicht de noodzaak van langdurige behandeling van patiënten met risicofactoren voor complicaties geassocieerd met SAB en de noodzaak van nauwlettend toezicht, inclusief voortdurende inspanningen om potentiële complicaties in de vorm van diepgewortelde metastatische infecties te identificeren. Een 44-jarige mannelijke injectiedruggebruiker werd in het ziekenhuis opgenomen met koorts en rugpijn en startte een behandeling met vancomycine (1 g intraveneus toegediend om de 12 uur); de gemiddelde dalserumconcentratie was 15 µg/mL.

Alle 3 bloedkweken waren positief voor meticillineresistente S. aureus (MRSA), en transthoracale echocardiografie en spinale MRI detecteerden geen relevante afwijkingen. De koorts bleef gedurende de eerste week aanhouden, en 1 van de 3 vervolgbloedkweken was positief voor MRSA.

De patiënt werd uit het ziekenhuis ontslagen na een volledige 6 weken durende vancomycinekuur, maar kwam 2 weken later terug met kortademigheid en rugpijn. Hij was koortsig, met een nieuw systolisch geruis, en nog eens 3 bloedkweken waren positief voor MRSA. Een transesofageale echocardiogram toonde een grote mitralisklepvegetatie, evenals zowel significante mitralisinsufficiëntie als een perivalvulair abces. MRI van de wervelkolom toonde een lumbale en sacrale osteomyelitis en een psoasabces. De patiënt onderging een mitralisklepreparatie en debridement en drainage van het psoasabces. De MIC voor vancomycine werd vastgesteld op 1 µg/mL; daarom startte de patiënt opnieuw met vancomycinebehandeling (1 g intraveneus toegediend om de 12 uur gedurende 6 weken); zoals eerder, was de gemiddelde dalserumconcentratie 15 µg/mL. De patiënt werd vervolgens niet meer gevolgd.

Antimicrobiële behandelingsopties voor SAB

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) begrijpt en erkent dat SAB een unieke virulente infectie is, waarvan de uitkomst niet afhangt van de aan- of afwezigheid van een definieerbare oorsprong. Het Europees Geneesmiddelenbureau daarentegen erkent bacteriëmie, veroorzaakt door om het even welke ziekteverwekker, momenteel niet als een afzonderlijke “indicatie” voor de goedkeuring van nieuwe antibiotica bij ontstentenis van een bekende of vermoede onderliggende plaats van infectie. Evenzo zijn de behandelingsrichtsnoeren voor bacteriëmie voornamelijk gebaseerd op specifieke plaatsen van geassocieerde infecties, zoals IE en kathetergerelateerde infecties . De selectie van antimicrobiële agentia voor SAB gebeurt gewoonlijk op basis van een combinatie van antibioticagevoeligheid, plaatselijke beperkingen van het formularium, klinische ervaring, en vaak minder strenge klinische proefgegevens. Onlangs heeft het Europees Geneesmiddelenbureau een stap gezet in de richting van de erkenning van SAB als een indicatie met de goedkeuring van daptomycine voor de behandeling van SAB wanneer geassocieerd met gecompliceerde huid- en weke delen infecties of met rechtszijdige IE.

Methicilline-Susceptible S. aureus (MSSA) Bacteremia

De selectie en het succes van een antimicrobiële regeling voor de behandeling van SAB is grotendeels afhankelijk geweest van de meticilline gevoeligheid van de ziekteverwekker. Antibiotica die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van MSSA bacteriëmie omvatten de penicillinaseresistente semisynthetische penicillines, zoals flucloxacilline (0.25-2 g intraveneus toegediend om de 6 uur of via continue infusie); cefalosporines van de eerste generatie, zoals cefazolin (2 g intraveneus toegediend om de 8 uur of via continue infusie) ; en het cyclische lipopeptide daptomycine (6 mg/kg intraveneus toegediend om de 24 uur; geïndiceerd voor SAB geassocieerd met gecompliceerde huid- en weke delen infecties of met bekende of vermoede rechtszijdige IE) . De doeltreffendheid van daptomycine voor de behandeling van SAB en IE werd onderzocht in, voor zover ons bekend, de eerste gerandomiseerde endocarditis-trial die in >20 jaar werd uitgevoerd. Daptomycine bleek een werkzaamheid te hebben die vergelijkbaar was met die van standaardtherapie voor de behandeling van zowel MSSA- en MRSA-bacteriëmie als rechtszijdige IE.

Continue infusie van flucloxacilline werd geëvalueerd bij 20 patiënten met MSSA-bacteriëmie, en een klinische en microbiologische genezing werd bereikt bij 82%. In een ander kleinschalig onderzoek toonde flucloxacilline klinische succespercentages aan van ⩾89% bij de behandeling van andere ernstige infecties veroorzaakt door meticilline-gevoelige gram-positieve organismen . Het klinische voordeel van het gebruik van penicillines in combinatie met aminoglycosiden voor de behandeling van stafylokokkeninfecties is nog niet bewezen. Met name de toevoeging van gentamicine aan nafcilline voor de behandeling van S. aureus endocarditis toonde geen waarneembaar effect op de morbiditeits- en mortaliteitscijfers en werd geassocieerd met verhoogde nefrotoxiciteit.

Vancomycine is een glycopeptide-antibioticum dat op grote schaal wordt gebruikt bij de behandeling van meticillineresistente stafylokokken- en ampicillineresistente enterokokkeninfecties . Het is echter niet de meest doeltreffende behandeling voor MSSA-infecties en het wordt hiervoor ook niet aanbevolen. Stryjewski et al. evalueerden prospectief de klinische resultaten voor 123 patiënten die hemodialyse kregen en MSSA-bacteriëmie hadden die behandeld werd met vancomycine of cefazoline. Het falen van de behandeling, gedefinieerd als overlijden of recidiverende infectie, werd bepaald na 12 weken na de initiële positieve resultaten van de bloedkweek, en een multivariate analyse werd gebruikt om te corrigeren voor confounders. Behandelingsfalen kwam vaker voor bij patiënten die vancomycine kregen dan bij patiënten die cefazoline kregen (31,2% vs. 13,0%; P=,02). Factoren die onafhankelijk geassocieerd waren met mislukte behandeling in de multivariate analyse waren het gebruik van vancomycine (OR, 3,53; 95% CI, 1,15-13,45) en retentie van de hemodialyse toegang (OR, 4,99; 95% CI, 1,89-13,76). De auteurs concludeerden dat, bij gebrek aan patiëntspecifieke omstandigheden (bv. allergie voor β-lactamines), vancomycine niet mag worden voortgezet na een empirische therapie bij hemodialysepatiënten die MSSA-bacteriëmie krijgen. Deze resultaten werden bevestigd door de publicatie van Chang et al. De resultaten van een groot prospectief observationeel onderzoek toonden aan dat patiënten met MSSA-bacteriëmie die een vancomycine-therapie kregen, een hoger recidiefpercentage en een hoger microbiologisch falen hadden dan patiënten die een nafcillinetherapie kregen.

MRSA Bacteremia

Daptomycine, vancomycine, teicoplanine, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX), en quinupristine-dalfopristine zijn alle mogelijke opties voor de behandeling van MRSA bacteriemie. De doeltreffendheid van daptomycine bij de behandeling van MRSA-bacteriëmie is in een klinische studie aangetoond. In een open-label studie gerapporteerd door Fowler et al. werden 124 patiënten met SAB met of zonder IE willekeurig toegewezen om daptomycine te krijgen (6 mg/kg intraveneus toegediend om de 24 uur) en 122 werden willekeurig toegewezen om standaardtherapie te krijgen, d.w.z. initiële lage-dosis gentamicine gedurende 4 dagen (1 mg/kg om de 8 uur) plus 10-42 dagen van ofwel een antistafylokokkenpenicilline (2 g om de 4 uur) voor MSSA-infectie of vancomycine (1 g om de 12 uur, met de nodige aanpassingen) voor MRSA-infectie. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het succes van de behandeling 42 dagen na het einde van de therapie. In de aangepaste intention-to-treat analyse werd behandelsucces bereikt bij 53 (44,2%) van 120 patiënten die daptomycine kregen, vergeleken met 48 (41,7%) van 115 patiënten die standaardtherapie kregen (absoluut verschil, 2,4%; 95% CI, -10,2% tot 15,1%). Deze resultaten voldeden aan de vooraf gespecificeerde criteria voor het aantonen van de non-inferioriteit van daptomycine. De vergelijkbare bescheiden percentages van klinisch succes in beide behandelingsarmen weerspiegelen, althans gedeeltelijk, de strikte definitie van behandelingssucces die in de studie werd gebruikt; in veel gevallen faalde de behandeling om andere redenen dan werkzaamheid (bv. gebrek aan bloedkweekgegevens). Wat de verschillende redenen voor het falen van de behandeling betreft, waren er geen statistisch significante verschillen in de incidentie van deze redenen tussen de behandelingsgroepen. Falen toegeschreven aan persisterende of recidiverende S. aureus infectie kwam echter vaker voor bij patiënten die een daptomycine-therapie kregen dan bij patiënten die een standaardtherapie kregen (15,8% vs. 9,6% ; P=,17); veel van de patiënten bij wie de behandeling faalde, hadden diepgewortelde infecties en kregen niet de noodzakelijke chirurgische interventie. Bovendien kwam mislukking in verband met behandelingsbeperkende bijwerkingen vaker voor bij patiënten die een standaardbehandeling kregen dan bij patiënten die een daptomycinebehandeling kregen (14,8% vs. 6,7% ; P=,06) . De succespercentages van de behandeling met daptomycine waren hoger dan die van de standaardtherapie bij patiënten die besmet waren met MRSA (44,4% voor daptomycine vs. 31,8% voor standaardtherapie; P=.28) en waren vergelijkbaar met die voor standaardtherapie bij patiënten geïnfecteerd met MSSA (44,6% voor daptomycine vs. 48,6% voor standaardtherapie; P=.74)

Bij gebrek aan betere alternatieven zijn glycopeptiden jarenlang de steunpilaar geweest bij de behandeling van MRSA-bacteriëmie. Onlangs zijn er gegevens naar voren gekomen die aanleiding geven tot bezorgdheid over hun werkzaamheidsprofielen. Bijvoorbeeld, in een prospectieve studie van 309 gevallen van SAB, werd de behandeling met vancomycine significant geassocieerd met terugval (OR, 4.1; 95% CI, 1.5-11.6; P=.008) . Enkele van de verklaringen die werden gegeven voor de slechte resultaten van de behandeling met vancomycine waren inadequate dosering, slechte weefselpenetratie, trage bactericide activiteit, en stammen met verminderde gevoeligheid voor het geneesmiddel – d.w.z. vancomycine-intermediaire S. aureus, heteroresistente vancomycine-intermediaire S. aureus, en vancomycine-resistente S. aureus. De invloed van vancomycine MICs op behandelingsresultaten is in verscheidene studies aangetoond. Zo evalueerden Moise-Broder et al. MRSA-isolaten van 87 patiënten die met vancomycine behandeld werden, en ondanks het feit dat de organismen gevoelig voor vancomycine bevonden werden, was er een significant verband tussen toenemende vancomycine-MIC’s en falen van de vancomycinebehandeling. Bovendien reageerden in een prospectieve cohortstudie bij 95 met MRSA besmette patiënten patiënten met een vancomycine-MIC van 2 µg/mL minder goed op de vancomycinebehandeling dan patiënten met MIC’s ⩽1 µg/mL (percentage met respons, 62% vs. 85%; P=.02), ondanks het feit dat streefwaarden voor de dalspiegels van 15-20 µg/mL werden bereikt.

Het nieuwere glycopeptide teicoplanine heeft een klinische werkzaamheid aangetoond die vergelijkbaar is met die van vancomycine bij de behandeling van MRSA-infecties, met inbegrip van bacteriëmie, maar heeft in kleine studies een betere verdraagbaarheid laten zien. Zoals met vancomycine, is er een tendens geweest naar het gebruik van hogere dosissen van teicoplanine, en verscheidene studies hebben erop gewezen dat hoger-dan-aanbevolen dosissen kunnen vereist zijn om concentratievereisten vooraf te bereiken (>20 µg/mL) voor efficiënte therapie van septische artritis, S. aureus IE, en andere diepgewortelde besmettingen. Helaas zijn er geen prospectieve, significant aangedreven, gerandomiseerde trials van teicoplanine ondernomen.

De werkzaamheid van linezolid bij de behandeling van MRSA bacteriëmie is tot op heden niet vastgesteld. Talrijke rapporten documenteren het falen van de behandeling met linezolid bij patiënten met MRSA-bacteriëmie en IE. In een systematisch overzicht van het huidige bewijsmateriaal van gevalsbeschrijvingen van de doeltreffendheid van linezolid bij de behandeling van IE, toonden Falagas et al. een genezingspercentage aan van 63,6% (21 van 33 patiënten). Dit is iets hoger dan de succespercentages die werden gerapporteerd voor het open-label, niet-vergelijkend, niet-gerandomiseerd, compassionate-use programma voor linezolid, waarin de klinische genezingspercentages 38,7% (12 van 31 patiënten) bedroegen voor MRSA-bacteriëmie en 37,5% (3 van 8 patiënten) voor IE . Op 16 maart 2007 heeft de FDA een waarschuwing doen uitgaan betreffende het gebruik van linezolid voor de behandeling van intravasculaire katheter-gerelateerde bloedbaaninfecties, met inbegrip van katheter-site infecties, naar aanleiding van de resultaten van een fase III klinische studie waarin het 84-dagen mortaliteitspercentage voor de linezolid-behandelingsgroep hoger was dan dat voor de vergelijkingsgroep (21,5% vs. 16,0%), ondanks een even hoog microbiologisch eradicatiepercentage . Het falen van de behandeling bleek geassocieerd te zijn met de aanwezigheid van gemengde grampositieve en gramnegatieve bacteriëmie. Tenslotte bleken bijwerkingen, zoals trombocytopenie, anemie en misselijkheid, vaker voor te komen bij langdurige therapie, d.w.z. therapie gedurende >14 dagen.

Er zijn minimale gegevens die het gebruik van quinupristine-dalfopristine voor de behandeling van MRSA-bacteriëmie en IE ondersteunen. In een studie waarin patiënten bij wie eerdere antimicrobiële therapie was mislukt, vervolgens werden behandeld met quinupristine-dalfopristine, waren de klinische succespercentages bij patiënten met IE 54,5% (6 van 11 patiënten) voor de alle-behandelde groep en 0% voor de klinisch en bacteriologisch evalueerbare groep . Onder patiënten met bacteriëmie waren de klinische succespercentages 69,8% (30 van 43 patiënten) voor de allebehandelde groep en 55,8% (24 van 43 patiënten) voor de klinisch en bacteriologisch evalueerbare groep. In de studie had 29% van de patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen en 21,5% van de patiënten staakte de behandeling voortijdig vanwege een behandelingsgerelateerd bijverschijnsel.

TMP-SMX bleek eerder inferieur aan vancomycine voor de behandeling van stafylokokkeninfecties, inclusief bacteriëmie, onder gebruikers van injectiedrugs in een gerandomiseerd, dubbelblind, vergelijkend onderzoek (klinisch succespercentages, 86% voor TMP-SMX en 98% voor vancomycine) . Echter, omdat alle patiënten met MRSA genazen en alle behandelingsfalen zich voordeed bij patiënten geïnfecteerd met MSSA, kan TMP-SMX worden beschouwd als een alternatieve therapie voor vancomycine voor MRSA-infectie .

Conclusies

SAB blijft een aanzienlijk probleem in de gezondheidszorg. Het risico voor patiënten met SAB op het ontwikkelen van metastatische infecties die complicaties vormen is gegradeerd door Fowler et al. , met behulp van een risico-score analyse. Risicofactoren van het scoresysteem zijn opgenomen in een definitie van gecompliceerde SAB, die effectief veel patiënten in deze categorie plaatst, zelfs zonder een geïdentificeerd metastatisch infectiehaard. Differentiatie tussen gecompliceerde en ongecompliceerde bacteriëmie op deze manier is nuttig voor de identificatie van patiënten die langdurige antibiotische therapie nodig hebben.

De belangrijkste behandelingsopties voor MSSA bacteriëmie zijn de semisynthetische penicillines, cefalosporines, en, meer recent, het cyclische lipopeptide daptomycine. De huidige behandelingsmogelijkheden voor MRSA-bacteriëmie omvatten vancomycine, teicoplanine, linezolid, TMP-SMX, quinupristine-dalfopristine, en daptomycine. Daptomycine is werkzaam gebleken tegen zowel MSSA- als MRSA-infecties en is daarom een aantrekkelijke optie voor de empirische therapie van vermoedelijke S. aureus-infecties. Het is belangrijk dat het bewijsmateriaal dat de bestaande en soms reeds lang bestaande behandelingen ondersteunt, opnieuw wordt bekeken in de context van de klinische proefgegevens voor nieuwe geneesmiddelen wanneer deze op de antimicrobiële markt komen. Op deze manier kan de standaard van zorg worden bevorderd door objectieve beoordeling van zowel klinische gegevens als de huidige ziekte-epidemiologie.

Acknowledgments

Support voor dit supplement werd geleverd door Chameleon Communications International met sponsoring van Novartis Pharma AG.

Supplement sponsoring. Dit artikel is gepubliceerd als onderdeel van een supplement getiteld “Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections,” gesponsord door een medische subsidie van Novartis, en is afgeleid van een sessie getiteld “A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections” die werd gehouden op het 9e International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections (financieel ondersteund door Astellas, Medtronic, Novartis, en Wyeth) en die werd georganiseerd door de ISC Working Group on Infective Endocarditis and Bloodstream Infections.

Mogelijke belangenverstrengeling. G.R.C. heeft onderzoekssteun ontvangen van Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance, en United Therapeutics.

>

>

>

>

>

>

>

>