BIJWERKINGEN
Ervaring met klinische trials
Omdat klinische trials onder sterk variërende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in de klinische trials van een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische trials van een ander geneesmiddel en weerspiegelen mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.
De hieronder beschreven veiligheidsgegevens zijn gebaseerd op 5 gepoolde, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase 3-trials bij patiënten met RA, PsA en AS (Trials RA-1, RA-2, RA-3, PsA en AS). Aan deze 5 trials namen 639 met controle behandelde patiënten en 1659 met SIMPONI behandelde patiënten deel, waaronder 1089 met RA, 292 met PsA, en 278 met AS. De veiligheidsgegevens van 1233 met SIMPONI behandelde patiënten met colitis ulcerosa uit 3 gepoolde, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde fase 2/3-onderzoeken worden hieronder eveneens beschreven (onderzoeken UC-1, UC-2 en UC-3). Het percentage patiënten dat de behandeling stopzette vanwege bijwerkingen in de gecontroleerde fase 3-studies tot week 16 bij RA, PsA en AS was 2% voor met SIMPONI behandelde patiënten en 3% voor met placebo behandelde patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot het staken van SIMPONI in de gecontroleerde fase 3-studies bij RA, PsA en AS tot week 16 waren sepsis (0,2%), alanine aminotransferase-verhoging (0,2%) en aspartaat aminotransferase-verhoging (0,2%). De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting tot week 60 van deUC -onderzoeken bij patiënten die SIMPONI inductie en 100 mg tijdens onderhoud kregen in vergelijking met patiënten die SIMPONI inductie en placebod tijdens onderhoud kregen, waren tuberculose (0,3% vs. 0,6%) en anemie (0,3% vs. 0%), respectievelijk.
De meest ernstige bijwerkingen waren:
- ernstige infecties
- maligniteiten
Infectie van de bovenste luchtwegen en nasofaryngitis waren de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld in de gecombineerde fase 3 RA-, PsA- en AS-onderzoeken tot week 16, en traden op bij 7% en 6% van de met SIMPONI behandelde patiënten, vergeleken met 6% en 5% van de met controle behandelde patiënten, respectievelijk.
Infecties
In gecontroleerde fase 3-studies tot en met week 16 bij RA, PsA,en AS, werden infecties waargenomen bij 28% van de met SIMPONI behandelde patiënten in vergelijking met25% van de met controle behandelde patiënten. Voor ernstige infecties, zie de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen. In het gecontroleerde fase 2/3-onderzoek met SIMPONI-inductie tot week 6 bij UC waren de percentages infecties vergelijkbaar bij met SIMPONI 200/100 mg behandelde patiënten en bij met placebo behandelde patiënten, oftewel ongeveer 12%. Tot week 60 was de incidentie per patiëntjaar van infecties vergelijkbaar bij patiënten die SIMPONI-inductie en 100 mg kregen tijdens onderhoud, vergeleken met patiënten die SIMPONI-inductie en placebo kregen tijdens het onderhoudsgedeelte van de UC-trial.
Demyeliniserende aandoeningen
In de gecontroleerde fase 2/3-trial met SIMPONI-inductie tot en met week 6 werden geen gevallen van demyelinisatie waargenomen bij SIMPONI 200/100 mg-behandelde patiënten of placebo-behandelde patiënten. Tot week 60 waren er geen gevallen van demyelinisatie in de SIMPONI 100 mg groep tijdens de onderhoudsperiode. Eén geval van demyelinisatie van het CZS werd waargenomen in de placebo-onderhoudsgroep bij een patiënt die SIMPONI 400/200 mg kreeg tijdens inductie.
Leverenzymverhogingen
Er zijn meldingen geweest van ernstige leverreacties, waaronder acuut leverfalen, bij patiënten die TNF-blokkers kregen. In gecontroleerde fase 3-studies met SIMPONI bij patiënten met RA, PsA en AS tot week 16 traden ALT-verhogingen ≥ 5 x ULN op bij 0,2% van de met controle behandelde patiënten en 0,7% van de met SIMPONI behandelde patiënten en ALT-verhogingen ≥ 3 x ULN traden op bij 2% van de met controle behandelde patiënten en 2% van de met SIMPONI behandelde patiënten. Aangezien veel van de patiënten in de fase 3-studies voor RA, PsA en AS ook geneesmiddelen gebruikten die leverenzymstijgingen veroorzaken (bijv, NSAID’s, MTX), is het verband tussen SIMPONI en leverenzymstijgingen niet duidelijk.
In fase 2/3 UC-onderzoeken was de incidentie van ALT-stijgingen≥ 5 x ULN vergelijkbaar bij SIMPONI-behandelde patiënten en placebo-behandelde patiënten, of ongeveer 1%, met een gemiddelde duur van follow-up van respectievelijk 46 weken en 18 weken. ALT-stijgingen ≥ 3 x ULN kwamen voor bij 2,0% van de met SIMPONI behandelde patiënten, vergeleken met 1,5% van de met placebo behandelde patiënten, bij een gemiddelde follow-upduur van respectievelijk 46 weken en 18 weken.
Autoimmuunziekten en autoantistoffen
In de gecontroleerde fase 3-studies bij patiënten met RA, PsA en AS tot en met week 14 was er geen verband tussen de behandeling met SIMPONI en de ontwikkeling van nieuw positieve anti-dsDNA-antistoffen. In fase 3-studies met RA, PsA en AS tot 1 jaar follow-up waren 4,0% van de met SIMPONI behandelde patiënten en 2,6% van de controlepatiënten nieuw antinucleair antilichaam (ANA)-positief (attiters van 1:160 of hoger). De frequentie van anti-dsDNA-antilichamen op 1 jaar follow-up was ongewoon bij patiënten die op baseline anti-dsDNA-negatief waren.Tot week 60 van de UC-trials waren 3,5% van de patiënten die SIMPONI-inductie en 100 mg tijdens onderhoud kregen nieuw ANA-positief (bij titers van 1:160 of hoger) vergeleken met 3,5% van de patiënten die SIMPONI-inductie en placebo kregen tijdens het onderhoudsgedeelte van de UC-trials. De frequentie van anti-dsDNA-antilichamen op 1 jaar follow-up bij patiënten die op baseline anti-dsDNA-negatief waren, was 0,5% bij patiënten die SIMPONI-inductie en 100 mg kregen tijdens het onderhoudsgedeelte, vergeleken met 0% bij patiënten die SIMPONI-inductie en placebo kregen tijdens het onderhoudsgedeelte.
Injectieplaatsreacties
In gecontroleerde fase 3-studies tot week 16 bij RA, PsA en AS, vertoonde 6% van de met SIMPONI behandelde patiënten injectieplaatsreacties, vergeleken met 2% van de met controle behandelde patiënten. De meerderheid van de injectieplaatsreacties was mild en de meest frequente manifestatie was injectieplaatserytheem.
In het gecontroleerde fase 2/3-onderzoek tot en met week 6 bij UC, had 3,4% van de met SIMPONI behandelde patiënten injectieplaatsreacties vergeleken met 1,5% bij de met controle behandelde patiënten. De meerderheid van de injectieplaatsreacties was mild en matig en de meest frequente manifestatie was injectieplaatseerytheem.
In gecontroleerde fase 2- en 3-studies bij RA, PsA, AS en fase 2/3 UC ontwikkelden geen met SIMPONI behandelde patiënten anafylactischereacties.
Andere bijwerkingen
Tabel 1 geeft een overzicht van de bijwerkingen die optraden bij ten minste 1% in de SIMPONI ± DMARD-groep en met een hogere incidentie dan in de placebo ± DMARD-groep tijdens de gecontroleerde periode van de 5 gepoolde fase 3-trials tot week 16 bij patiënten met RA, PsA enAS.
Tabel 1: Bijwerkingen van geneesmiddelen gemeld door ≥ 1% van de met SIMPONI behandelde patiënten en met een hogere incidentie dan met Placebo behandelde patiënten in de fase 3-studies van RA, PsA, en AS tot en met week 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | |
| Patiënten behandeld | 1659 | 639 |
| Bijwerking | ||
| Infecties en aantastingen | ||
| Infectie van de bovenste luchtwegen (nasofaryngitis, pharyngitis, laryngitis, en rhinitis) | 16% | 13% |
| Virale infecties (zoals influenza en herpes) | 5% | 3% |
| Bronchitis | 2% | 1% |
| Superficiële schimmel infecties | 2% | 1% |
| Sinusitis | 2% | 1% |
| Algemene aandoeningen en toedieningsplaatscondities | ||
| Injectieplaatsreactie (injectieplaats erytheem, urticaria, verharding, pijn, blauwe plekken, pruritus, irritatie, paresthesie) | 6% | 2% |
| Onderzoeken | ||
| Alanine aminotransferase verhoogd | 4% | 3% |
| Aspartaataminotransferase verhoogd | 3% | 2% |
| Vasculaire aandoeningen | ||
| Hypertensie | 3% | 2% |
| Stoornissen van het zenuwstelsel | ||
| Duizeligheid | 2% | 1% |
| Paresthesie | 2% | 1% |
| Gastro-intestinale stoornissen | ||
| Constipatie | 1% | <1% |
| a Patiënten kunnen gelijktijdig MTX hebben ingenomen,sulfasalazine, hydroxychloroquine, lage dosis corticosteroïden (≤ 10 mg prednisone/dag of gelijkwaardig), en/of NSAID’s tijdens de proeven). | ||
minder vaak voorkomende bijwerkingen van geneesmiddelen tijdens klinische proeven
Bijwerkingen van geneesmiddelen die <1% voorkwamen bij met SIMPONI behandelde patiënten tijdens de klinische proeven met SIMPONI en die niet voorkomen in de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen, waren onder meer de volgende voorvallen, opgesomd per klasse van systeemorganen:
Infecties en infestaties: Septische shock, atypische mycobacteriële infectie, pyelonefritis, artritis bacteriële, bursitisinfectieuze
Neoplasma’s goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd: Leukemie
Stoornissen van huid en onderhuids weefsel: Psoriasis (nieuw begin of verergering, palmair/plantair en pustuleus), vasculitis (cutaan)
Vasculaire aandoeningen: Vasculitis (systemisch)
Andere klinische onderzoeken Bijwerkingen van geneesmiddelen in klinische onderzoeken bij colitis ulcerosa
In de fase 2/3-onderzoeken bij UC, waarbij 1233 met SIMPONI behandelde patiënten werden geëvalueerd, werden geen nieuwe bijwerkingen van geneesmiddelen vastgesteld en was de frequentie van bijwerkingen van geneesmiddelen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met RA, PsA en AS.
Immunogeniciteit
Zoals bij alle therapeutische eiwitten is er kans op immunogeniciteit. De detectie van antilichaamvorming is sterk afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaamvorming (met inbegrip van neutraliserende antilichamen) in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder assaymethodologie, monsterbehandeling, tijdstip van monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte.Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen golimumab in de hieronder beschreven onderzoeken met de incidentie van antilichamen in andere onderzoeken of tegen andere producten misleidend zijn.
Resultaten van de EIA-methode
Met behulp van een enzyme immunoassay (EIA-methode) werden antilichamen tegen golimumab gedetecteerd bij 57 (4%) van de SIMPONI-behandelde patiënten in de Fase 3 RA-, PsA- en AS-onderzoeken tot en met week 24. Bij elk van de 3 indicaties werden vergelijkbare percentages waargenomen. Patiënten die SIMPONI met gelijktijdige MTX kregen, hadden een lager percentage antilichamen tegen golimumab dan patiënten die SIMPONI zonder MTX kregen (respectievelijk ongeveer 2% vs. 7%).
Met de EIA-methode kan de aanwezigheid van serumconcentraties van golimumab interfereren met de detectie van antilichamen tegen golimumab, wat tot onduidelijke resultaten leidt. In UC-onderzoeken waren 34 (3%), 341 (28%) en 823 (69%) van de met SIMPONI behandelde patiënten respectievelijk positief, negatief en onduidelijk voor antilichamen tegen golimumab. Behandeling met bijkomende immunomodulatoren (AZA, 6-MP of MTX) resulteerde in een lager percentage patiënten met antilichamen tegen golimumab dan patiënten die SIMPONI kregen zonder immunomodulatoren (2% versus 4%, respectievelijk).
Van de patiënten met een positieve antilichaamrespons op golimumab in de fase 2- en 3-studies, werd bij de meesten vastgesteld dat zij neutraliserende antilichamen tegen golimumab hadden, zoals gemeten door een celgebaseerde functionele assay.
Resultaten van de drug-tolerante EIA-methode
Een drug-tolerante enzyme immunoassay (drug-tolerante EIA)-methode voor het opsporen van antilichamen tegen golimumab werd ontwikkeld en gevalideerd, waardoor de onovertuigende categorie zoals hierboven gemeld, werd geëlimineerd. Deze methode is ongeveer 16 maal gevoeliger dan de oorspronkelijke EIA-methode met minder interferentie van golimumab in serum.
Gebaseerd op de drug tolerant EIA-methode werden bij 246 (23%) van de met SIMPONI behandelde patiënten in de fase 3 RA-, PsA- en AS-studies antilichamen tegen golimumab gedetecteerd bij respectievelijk 59 (16%), 106 (28%) en 81 (24%) patiënten. Behandeling met gelijktijdige MTX resulteerde in een lager percentage patiënten met antilichamen tegen golimumab dan bij patiënten die SIMPONI kregen zonder MTX bij RA-patiënten (7% vs. 35%), bij PsA-patiënten (18% vs. 38%) en bij AS-patiënten (6% vs. 29%). Er werd een trend waargenomen van dalende geneesmiddelconcentraties bij stijgende antilichaamtiters. Hoewel een algemene afname in klinische werkzaamheid voor ADA-positieve patiënten vergeleken met ADA-negatieve patiënten niet werd waargenomen bij patiënten met RA (ACR 20: 75% vs. 75%), PsA (ACR 20: 72% vs. 66%)en AS (ASAS 20: 57% vs. In de UC-trials waren 254 (21%) van de met SIMPONI behandelde patiënten positief voor antilichamen tegen golimumab tot week 54, terwijl de overige 941 (79%) patiënten negatief waren. Behandeling met gelijktijdige immunomodulatoren (AZA, 6-MP of MTX) in de UC-onderzoeken resulteerde in een lager percentage patiënten met antilichamen tegen golimumab dan bij patiënten die SIMPONI kregen zonder immunomodulatoren (12% vs. 26%). Er is een trend van dalende geneesmiddelconcentraties met stijgende antilichaamtiters. Hoewel de ontwikkeling van antilichamen tegen golimumab klinische respons niet uitsloot, werd een trend naar verminderde werkzaamheid waargenomen bij ADA-positieve patiënten in vergelijking met ADAnegatieve patiënten in de UC-onderzoeken (klinische respons 38% versus 53%).
Postmarketingervaring
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens post-goedkeuringsgebruik van golimumab. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met SIMPONI-blootstelling vast te stellen.
Stoornissen van het immuunsysteem: Ernstige systemische overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylactische reactie) , sarcoïdose
Neoplasma’s goedaardig, kwaadaardig en niet gespecificeerd: Melanoom,Merkelcelcarcinoom
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen: Interstitiallongziekte
Aandoeningen van huid en onderhuids weefsel: Huidexfoliatie, lichenoïde reacties, huiduitslag, bulleuze huidreacties
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Simponi (Golimumab Injection)