De CDG omvatten een grote verscheidenheid van aandoeningen en symptomen. Hun ernst en prognose variëren sterk afhankelijk van het specifieke type van CDG. De specifieke symptomen en hun ernst kunnen zelfs verschillen tussen personen met hetzelfde subtype en zelfs tussen leden van dezelfde familie. Bovendien zijn de meeste subtypes van CDG slechts gerapporteerd bij een handvol individuen, wat het voor artsen moeilijk maakt om een nauwkeurig beeld te krijgen van de geassocieerde symptomen en de prognose. Het is belangrijk op te merken dat getroffen personen niet altijd alle symptomen zullen hebben die hieronder worden besproken. Getroffen personen moeten met hun arts en medisch team praten over hun specifieke geval, geassocieerde symptomen en algemene prognose.
Omwille van het beperkte aantal individuen en het algemene gebrek aan kennis over veel van de subtypes van CDG, geeft NORD slechts zeer korte beschrijvingen van de meeste van deze aandoeningen. De meeste van de CDG hebben geen specifiek klinisch beeld. Naarmate deze aandoeningen bekender worden en meer getroffen individuen worden geïdentificeerd, zouden onderzoekers in staat moeten zijn om een beter klinisch begrip van de CDG te verkrijgen. NORD heeft wel individuele rapporten over verschillende van de beter bekende aandoeningen, wat wordt opgemerkt in de individuele beschrijvingen hieronder. Gebruik in dergelijke gevallen gewoon de specifieke naam van de aandoening als uw zoekterm in de Zeldzame Ziekten Database.
Ondanks de grote verscheidenheid in presentatie, hebben veel subtypen van CDG een significante neurologische component waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is. Veel voorkomende neurologische verschijnselen zijn een verminderde spiertonus (hypotonie), toevallen, tekorten in het bereiken van mijlpalen in de ontwikkeling (ontwikkelingsstoornissen), variërende gradaties van cognitieve stoornissen, en onderontwikkeling van het cerebellum (cerebellaire hypoplasie), wat problemen kan veroorzaken met evenwicht en coördinatie. Andere veel voorkomende symptomen zijn een abnormale vetverdeling, stoornissen in de bloedstolling die abnormale bloedingen of stolling kunnen veroorzaken (stollingsstoornissen), maag- en darmklachten zoals braken en diarree, oogafwijkingen zoals gekruiste ogen (strabismus) en netvliesdegeneratie, en abnormale of opvallende gelaatstrekken (gezichtsdysmorfie). Voedingsproblemen die leiden tot “failure to thrive” komen ook vaak voor. Failure to thrive wordt gedefinieerd als het niet groeien en in gewicht toenemen zoals verwacht zou worden op basis van leeftijd en geslacht.
Aanvullende symptomen zijn leverafwijkingen, hartafwijkingen zoals aandoeningen van de hartspier (cardiomyopathie), beroerte-achtige episodes, en overmatig verlies van eiwitten uit het maagdarmkanaal (protein-losing enteropathie), wat zwelling kan veroorzaken door het vasthouden van vocht (oedeem). Vochtophoping rond de longen of het hart (pleurale of pericardiale effusie) is ook gemeld.
De CDG die de stoornissen van eiwitglycosylatie omvatten, worden onderverdeeld in twee groepen die bekend staan als stoornissen van N-glycosylatie en O-glycosylatie.
DISORRES VAN PROTEÏNE N-GLYCOSYLATIE
De meeste subtypen van CDG worden geclassificeerd als stoornissen van N-glycosylatie, waarbij koolhydraten betrokken zijn die N-gekoppelde oligosacchariden worden genoemd. Deze oligosacchariden worden in een specifieke volgorde aangemaakt om specifieke suikerbomen te creëren, die vervolgens aan eiwitten op verschillende cellen worden gehecht. Stoornissen van N-glycosylatie zijn te wijten aan een enzymtekort of een andere storing ergens langs de N-glycosylatie pathway.
Zolang het defect niet is geïdentificeerd, worden stoornissen van N-glycosylatie onderverdeeld in defecten van oligosaccharide assemblage en overdracht (CDG-Ix) en defecten in oligosaccharide trimmen en verwerking die optreden nadat ze aan eiwitten zijn gebonden (CDG-IIx). Zodra het defect bij een individuele patiënt is opgehelderd, wordt een CDG-naam gegeven volgens de huidige nomenclatuur.
De stoornissen van N-glycosylering omvatten:
PMM2-CDG – Deze stoornis is de meest voorkomende vorm van CDG. Er zijn meer dan 700 individuen geïdentificeerd. De aandoening kan worden onderverdeeld in drie stadia: infantiel multisysteem, laat-infantiel en ataxie-intellectuele handicap stadium bij kinderen, en een volwassen stabiel stadium. PMM2-CDG kan gepaard gaan met een grote verscheidenheid aan symptomen en varieert in ernst. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-Ia. NORD heeft een individueel rapport over PMM2-CDG.
MPI-CDG – Deze vorm van CDG onderscheidt zich van andere vormen omdat neurologische symptomen meestal afwezig zijn. De aandoening wordt gekenmerkt door een zeer lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie), littekenvorming (fibrose) van de lever, het niet goed gedijen en cyclisch braken. Sommige personen kunnen terugkerende bloedstolsels (tromboses), gastro-intestinale bloedingen en eiwit-verliezende enteropathie ontwikkelen. Bijkomende symptomen kunnen zijn braken, diarree, buikpijn en een vergrote lever (hepatomegalie). De specifieke symptomen variëren sterk, zelfs bij leden van dezelfde familie. Ongeveer 25 personen zijn gediagnosticeerd met MPI-CDG. Deze aandoening was vroeger bekend als CDG-Ib. Het is het enige CDG met een efficiënte behandeling (orale mannose). Zonder deze behandeling sterven zieke mensen meestal aan leverfalen.
ALG6-CDG – Zieke zuigelingen kunnen een milde tot matige neurologische stoornis ondervinden. Specifieke symptomen kunnen zijn: tekortkomingen in het bereiken van mijlpalen in de ontwikkeling, hypotonie, toevallen en onvermogen om vrijwillige bewegingen te controleren (ataxie). Sommige personen kunnen strabismus en degeneratie van het netvlies hebben. Ten minste één gemeld geval werd geassocieerd met gedilateerde cardiomyopathie. Ongeveer 54 personen zijn gediagnosticeerd met ALG6-CDG. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-Ic.
ALG3-CDG – Getroffen personen ontwikkelen vertraging in het bereiken van mijlpalen die de coördinatie van spier- en mentale activiteit vereisen (psychomotorische retardatie), een afwijking van het gekleurde deel van het oog (iris coloboma), en degeneratie van de oogzenuw en bepaalde structuren van de hersenen. Hypotonie en epileptische aanvallen kunnen ook voorkomen. Sommige zuigelingen ontwikkelen postnatale microcefalie, een aandoening die wordt gekenmerkt door een hoofdomtrek die kleiner is dan op grond van leeftijd en geslacht zou worden verwacht. Afwijkingen aan de handen en voeten zijn ook gemeld. Ongeveer 11 personen zijn gemeld met ALG3-CDG. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-Id.
ALG12-CDG – Individuen met deze vorm van CDG hebben hypotonie, dysmorfe gelaatstrekken, frequente infecties van de bovenste luchtwegen, voedingsproblemen en progressieve microcefalie ontwikkeld. Getroffen personen (8 gerapporteerd) hadden ook een matige tot ernstige psychomotorische handicap en verminderde immuniteit. Deze aandoening was vroeger bekend als CDG-Ig.
ALG8-CDG – Individuen (10 gerapporteerd) met deze vorm van CDG hebben verschillende symptomen ontwikkeld. Sommigen ontwikkelden een ernstige vorm met multi-orgaanfalen. Anderen hadden aanzienlijke betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en nieraandoeningen. Eén persoon had mildere symptomen waaronder hepatomegalie, eiwit-verliezende enteropathie en nierziekte. Deze aandoening was vroeger bekend als CDG-Ih.
ALG1-CDG – Individuen (ongeveer 19 gemeld) met deze vorm van CDG hebben epilepsie, hypotonie en ernstige psychomotorische retardatie ontwikkeld. Bij sommige personen werden bijkomende symptomen gemeld, waaronder dysmorfe kenmerken, leverdisfunctie, stollingsstoornissen, nieraandoeningen, cardiomyopathie en afwijkingen van het immuunsysteem. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-Ik.
ALG9-CDG – Twee kinderen met deze vorm van CDG ontwikkelden microcefalie, hypotonie, ontwikkelingsachterstand en toevallen. Vergroting van de lever (hepatomegalie) kwam ook voor. Een derde kind ontwikkelde ook niercysten en pericardiale effusies en had falen om te gedijen.
RFT1-CDG – Acht personen met deze vorm van CDG zijn geïdentificeerd. Symptomen zijn hypotonie, voedingsproblemen, visusproblemen en gehoorverlies. Ernstige psychomotorische stoornissen en medicijnresistente aanvallen zijn ook voorgekomen. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-In.
MAGT1-CDG – Te vervallen (niet zeker dat dit een CDG is)
MGAT2-CDG – Deze vorm van CDG is gemeld bij vijf personen. De neurologische symptomen omvatten epileptische aanvallen, abnormale handbewegingen, psychomotorische stoornissen en gedragsproblemen. Bijkomende symptomen kunnen zijn: dysmorfologie van het gezicht, skeletmisvormingen, gastro-intestinale afwijkingen en groeivertraging. Deze aandoening was vroeger bekend als CDG-IIa.
Andere eiwit N-glycosylatie aandoeningen zijn: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG en MAN1B1-CDG
DISORDERS OF PROTEIN O-GLYCOSYLATION
Sommige van deze aandoeningen zijn bekender dan de N-gebonden vormen en vele hebben meer traditionele namen. In sommige gevallen zijn zij ook geclassificeerd als subtypes van andere overkoepelende groepen (b.v. spierdystrofie). In het algemeen vertonen aandoeningen van O-gebonden glycosylering meer dysmorfe kenmerken. Deze aandoeningen omvatten:
EXT1/EXT2-CDG – Deze subtypes van CDG (ook erfelijke meervoudige exostosen genoemd) worden gekenmerkt door meervoudige benige gezwellen of tumoren (exostosen) op het groeiende uiteinde van de lange beenderen van de benen, armen en vingers en tenen. Deze benige uitgroeisels zijn bedekt met kraakbeen en blijven meestal doorgroeien tot de puberteit. Exostosen kunnen leiden tot misvormingen van de botten, afwijkingen aan het skelet, beknelling van zenuwen, verminderde bewegingsvrijheid van gewrichten en een korte gestalte. Kwaadaardigheid komt voor bij ongeveer 5 %. Ze worden veroorzaakt door mutaties van de EXT1 en EXT2 genen. NORD heeft een individueel rapport over deze aandoening.
B4GALT7-CDG – Dit subtype van CDG is gemeld bij 27 patiënten. Getroffen personen kunnen een voortijdig verouderd uiterlijk, fijn krullend haar, schaarse wenkbrauwen, een losse maar elastische (hyperelastische) huid, abnormaal losse of beweeglijke gewrichten (gewrichtshyperlaxiteit), microcefalie en kenmerken van het Ehlers-Danlos-syndroom ontwikkelen. Deze aandoening staat ook bekend als de progeroïde vorm van het Ehlers-Danlos-syndroom.
GALNT3-CDG – Bij personen met dit subtype van CDG treden progressieve calciumafzettingen op in de huid en het onderhuidse weefsel, die uiteindelijk grote massa’s vormen. Deze terugkerende, pijnlijke massa’s kunnen leiden tot secundaire infectie van de huid en het bot en ulceratieve laesies in het getroffen gebied. Bijkomende symptomen kunnen optreden. Mutaties van het GALNT3-gen zijn de oorzaak van deze zogenaamde hyperfosfatemische familiaire tumorcalcinose.
SLC35D1-CDG – Functieverliesmutaties van het SLC35D1-gen veroorzaken Schneckenbecken-dysplasie, een skeletaandoening die wordt gekenmerkt door afgeplatte botten van de wervelkolom (platyspondyly), korte ribben, abnormaal korte en brede botten van de onderbenen (fibulae), en misvorming van de lange botten. Bovendien kan het grote, brede bot (ilium) dat het bovenste deel van het bekken vormt, klein en onderontwikkeld zijn. Deze aandoening wordt meestal voor de geboorte (prenataal) fataal.
B3GALTL-CDG – Getroffen personen (48 gerapporteerd) ontwikkelen oogafwijkingen die voornamelijk het voorste deel van het oog aantasten dat bekend staat als de voorste oogkamer. Dergelijke afwijkingen omvatten vertroebeling van de transparante structuur die de voorkant van de oogbol bedekt (hoornvliesopaciteit) en verklevingen die het gekleurde deel van het oog (iris) aantasten. Andere symptomen zijn een onevenredig klein gestalte, ontwikkelingsachterstand, verschillende graden van cognitieve stoornissen, opvallende gelaatstrekken waaronder een gespleten lip en/of gehemelte, en een grote verscheidenheid van afwijkingen aan andere orgaansystemen. De aandoening staat ook bekend als het Peters-plus syndroom.
LFNG-CDG – Personen met deze vorm van CDG hebben afwijkingen die van invloed zijn op de ontwikkeling van botten van de wervelkolom en de bijbehorende spieren. Mutaties van het SCDO3-gen zijn de oorzaak van deze spondylocostale dysostose type 3.
Sommige aandoeningen van O-gebonden glycosylering worden ook geclassificeerd als vormen van spierdystrofie. Dergelijke aandoeningen omvatten vormen van congenitale spierdystrofie (CMD) met inbegrip van POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (Walker-Warburg-syndroom, spier-oog-hersenziekte, en ledemaatgordel spierdystrofieën). Bij deze specifieke aandoeningen treedt onjuiste glycosylering op van een eiwit (dystroglycan) dat voorkomt op het membraan van spier-, oog- en hersencellen. Deze aandoeningen worden gezamenlijk de dystroglycanopathieën genoemd. NORD heeft individuele rapporten over het Walker-Warburg syndroom en Fukuyama spierdystrofie en algemene overzichten over congenitale spierdystrofie en limb-girdle spierdystrofie. Voor meer informatie over deze aandoeningen kiest u de specifieke aandoeningsnaam als uw zoekterm in de Zeldzame Ziekten Database.
Andere eiwit O-glycosylatie aandoeningen omvatten: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG, en SLC35D1-CDG
STANDIGHEDEN VAN GLYCOSPHINOGLIPID- EN GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG die worden veroorzaakt door afwijkingen van lipideglycosylering zijn recentelijk geïdentificeerd. Er zijn drie vormen van dit subtype gerapporteerd. Onderzoekers verwachten dat in de toekomst nog meer vormen zullen worden herkend.
ST3GAL5-CDG – Getroffen personen (ongeveer 46 gemeld) hebben epileptische aanvallen (epilepsie) ontwikkeld die op jonge leeftijd beginnen. Bij het begin van epileptische aanvallen wordt de normale ontwikkeling belemmerd en kunnen ontwikkelingsstoornissen of regressie (verlies van eerder verworven vaardigheden) optreden. Mensen kunnen een verscheidenheid aan oogafwijkingen ontwikkelen, waaronder oogafwijkingen, degeneratie van de oogzenuw (optische atrofie), verlies van gezichtsvermogen en mogelijk blindheid. Deze vorm van CDG staat ook bekend als Amish infantiele epilepsie.
PIGM-CDG – Deze vorm van CDG wordt gekenmerkt door toevallen en bloedstolsels die de leveraders aantasten Er zijn drie patiënten gemeld.
PIGN-CDG – Deze vorm van CDG wordt mogelijk geassocieerd met brede en gevarieerde symptomen. Getroffen personen kunnen ernstige neurologische aandoeningen hebben, waaronder hypotonie, toevallen en ontwikkelingsachterstand. Zij kunnen ook snelle, onwillekeurige oogbewegingen (nystagmus) hebben, dysmorfe gelaatstrekken en meerdere aangeboren afwijkingen die meerdere systemen van het lichaam aantasten, waaronder gastro-intestinale, urogenitale, en cardiale systemen. PIGN-CDG is in verschillende families gerapporteerd.
PIGV-CDG – Deze vorm van CDG wordt gekenmerkt door neurologische afwijkingen waaronder cognitieve stoornissen en toevallen en bijkomende symptomen waaronder gezichtsdysmorfie, skeletafwijkingen en hyperfosfatasie. PIGV-mutaties zijn de oorzaak van deze zeldzame aandoening die ook bekend staat als het Mabry-syndroom (ongeveer 18 patiënten beschreven).
Andere CDG van deze groep omvatten: PIGA-CDG, PIGL-CDG, en B4GALNT1-CDG.
DEFECTS OF MULTIPLE GLYCOSYLATION AND ANDERE PATHWAYS
Sommige CDG komen voor als gevolg van gecombineerde defecten in de glycosylering. Sommige mensen kunnen bijvoorbeeld defecten hebben die zowel de N-gebonden als de O-gebonden glycosylatiewegen beïnvloeden. Aandoeningen in deze groep omvatten:
DPM1-CDG – Gemeld bij 12 kinderen, wordt deze vorm van CDG gekenmerkt door ernstige neurologische betrokkenheid met inbegrip van ontwikkelingsstoornissen, toevallen en een verscheidenheid van oog (oculaire) afwijkingen. Deze aandoening was vroeger bekend als CDG-Ie.
MPDU1-CDG – Vier kinderen zijn gemeld met deze vorm van CDG. De symptomen omvatten ernstige psychomotorische retardatie, episoden van verhoogde spierspanning (hypertonie), en een schilferige, roodachtige huidaandoening. Eén kind vertoonde een voorbijgaand tekort aan groeihormoon en een korte gestalte. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-If.
SLC35C1-CDG – Negen personen zijn gemeld met deze aandoening, die wordt gekenmerkt door groeiachterstand, psychomotorische afwijkingen en dysmorfe gelaatstrekken. Getroffen personen hebben ook last van recidiverende bacteriële infecties. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-IIc en is ook bekend als leukocyten adhesie deficiëntie type II. NORD heeft een algemeen rapport over de leukocyte adhesie deficiënties.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Zeventien getroffen zuigelingen ontwikkelden hypotonie en ichthyosis, een algemene term voor een groep van schilferige huidaandoeningen, toevallen, progressieve microcefalie, falen om te gedijen en/of cardiomyopathie. Deze aandoening was voorheen bekend als CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Deze vorm van CDG is gemeld bij 11 personen en wordt gekenmerkt door congenitale oogafwijkingen, hypotonie, ontwikkelingsstoornis. Afwijkingen aan de huid, waaronder ichthyosis, droge huid, erythroderma en atopische dermatitis kunnen ook voorkomen. Sommige personen hebben cerebellaire ataxie ontwikkeld.
COG1-8-CDG – Bij deze CDG-subtypes is het geconserveerde oligomere Golgi-complex (COG) betrokken, een uit acht subeenheden bestaand eiwitcomplex dat bestaat uit verschillende verwante eiwitten, COG1 tot en met COG8 genoemd. Deze eiwitten zijn nodig voor de goede ontwikkeling en functie van het Golgi-complex. Het Golgi-complex (of -apparaat) is een structuur die in de meeste cellen voorkomt en bijdraagt tot het proces van glycosylering. Hoewel de volledige functie van het Golgi-complex niet volledig wordt begrepen, verandert, sorteert, verpakt en transporteert het eiwitten. Defecten zijn geïdentificeerd in de COG 1, 2, 4, 5, 6, 7, en 8 subeenheden. Veel voorkomende symptomen zijn een verstandelijke handicap, voedingsproblemen, groeiachterstand, hypotonie, microcefalie en degeneratie van de kleine hersenen (cerebellaire atrofie).
ATP6V0A2-CDG – Mutaties van het ATP6V0A2-gen hebben aantoonbaar invloed op zowel N- als O-gekoppelde glycosylering. Mutaties van dit gen zijn ook de oorzaak van autosomaal recessieve cutis laxa (ARCL) en het rimpelige-huidsyndroom. Getroffen personen ontwikkelen een voortijdig verouderd (progeroid) gezichtsuiterlijk, cognitieve stoornissen, ontwikkelingsstoornissen, progressieve microcefalie, epileptische aanvallen en osteopenie, een aandoening die wordt gekenmerkt door verminderde botmineralisatie en botverlies.
SEC23B-CDG – De mutatie van het SEC23B-gen veroorzaakt een aandoening die bekend staat als congenitale dyserythropoiëtische anemie type 2 (of HEMPAS). Deze aandoening wordt gekenmerkt door vergeling van de huid en het oogwit (geelzucht), een abnormaal grote milt (splenomegalie), galstenen (cholelithiasis), voortijdige vernietiging van rode bloedcellen (hemolyse) en lage niveaus van circulerende rode bloedcellen (anemie).
Andere CDG in deze groep omvatten: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG, en PGM3-CDG.
CDG-x
Er is een toenemend aantal personen gerapporteerd met niet-geïdentificeerde defecten van de glycosylering. Sommige van deze personen hebben tekenen en symptomen die lijken op andere subtypes van CDG, terwijl andere personen tekenen en symptomen hebben die nog niet eerder bij CDG zijn gemeld. Dergelijke niet-geïdentificeerde gevallen worden gezamenlijk aangeduid als CDG-x.