Discussion
PDCD is een zeldzame genetische aandoening die het gevolg is van een abnormaal mitochondriaal metabolisme en wordt gekenmerkt door melkzuurvergiftiging en kenmerken van neurologische schade, waaronder hypotonie, slechte voeding, ontwikkelingsachterstand en lethargie. PDC bevindt zich in de mitochondriale matrix en is een multi-enzymcomplex met als voornaamste functie te fungeren als katalysator voor de omzetting van pyruvaat in acetyl-CoA via het proces van oxidatieve decarboxylering. PDC bestaat uit drie katalytische en één structureel domein. De katalytische domeinen bestaan uit E1, een heterotetrameer van twee alfa en twee bèta subeenheden, E2 en E3 domeinen. Het structurele domein is geïdentificeerd als het E3-bindende eiwit . Zo vermindert in PDCD de daling van de beschikbaarheid van acetyl-CoA de productie van de cofactoren nicotinezuuramide-adenine-dinucleotide en flavine-adenine-dinucleotide, waarvan de voornaamste functie is de ademhalingsketen te voorzien van elektronen voor de oxidatieve fosforylering. Dit bevordert de cytoplasmatische reductie van acetyl-CoA tot lactaat of transaminering tot alanine. Daarom kan een defect in een component van PDC, aangeboren of verworven, leiden tot verhoogde lactaatniveaus in het lichaam en onvermogen om energie te produceren op cellulair niveau, met neurologische en neuromusculaire disfunctie als gevolg.
Ondanks het feit dat het al vier decennia in de literatuur wordt vermeld, blijft de precieze incidentie van PDCD onbekend. Meer dan vijftig mutaties zijn gemeld bij patiënten met PDCD . De meest voorkomende mutaties worden gevonden in het PDHA1 gen, een X-gebonden gen dat codeert voor de E1α subeenheid, en de meerderheid van deze mutaties zijn de novo mutaties.
Gezien de X-gebonden aard van PDCD, zijn aangetaste mannen over het algemeen symptomatisch. Daarentegen hebben heterozygote vrouwen een variabel X-inactiveringspatroon in verschillende weefsels en kunnen daardoor uiteenlopende symptomen vertonen. De ernst van de ziekte bij PDCD varieert van de meest ernstige vorm die leidt tot neonatale dood als gevolg van persisterende melkzuurose tot een subtieler en vertraagd begin van de symptomen zoals gezien bij de patiënt die hier wordt beschreven. De meeste patiënten met PDCD vertonen een verminderde neurologische en motorische functie. Bijkomende symptomen kunnen zijn: ontwikkelingsachterstand, hypotonie, toevallen en encefalopathie. Er zijn enkele meldingen van ataxie op kinderleeftijd of geïsoleerde neuropathie met normale cognitie. Structurele afwijkingen van de hersenen komen vaak voor bij PDCD en kunnen bestaan uit corticale atrofie, ventriculomegalie, dysgenese van het corpus callosum en subacute necrotiserende encephalomyopathie. Normale MRI van de hersenen bij patiënten met PDCD wordt in de literatuur zelden gemeld. Een studie bij 371 patiënten met PDCD meldde normale MRI bij slechts 7 (2%) patiënten, die allen E1α deficiëntie hadden. Ventriculomegalie was de meest voorkomende afwijking die in deze studie werd gerapporteerd.
De patiënt in dit rapport had zeer aspecifieke symptomen van ontwikkelingsachterstand, hypotonie en een verre voorgeschiedenis van voedingsintolerantie, maar geen andere bevindingen of symptomen die een metabole oorzaak zouden hebben gesuggereerd. De symptomen van PDCD presenteerden zich laat, op de leeftijd van twintig maanden, aangezien deze zich gewoonlijk in het eerste levensjaar voordoen. De verdenking van PDCD of een andere stofwisselingsstoornis was zeer gering, aangezien hij een normale MRI van de hersenen had. Wat het geval nog unieker maakt, is dat de diagnose werd gesteld op basis van melkzuurose in verband met PediaSure®-voedingen bij een hemodynamisch stabiele patiënt. PediaSure® bevat glucose die leidt tot de productie van pyruvaat bij glycolyse. Zoals eerder vermeld, is er bij PDCD een verminderde omzetting van pyruvaat in acetyl CoA, wat leidt tot een verhoging van het pyruvaatgehalte, dat op zijn beurt leidt tot een verhoging van het lactaatgehalte.
Helaas bestaat er geen doeltreffende behandeling voor PDCD. Er zijn verschillende strategieën toegepast, met wisselend succes. Thiamine pyrofosfaat suppletie wordt vaak geprobeerd omdat het een obligate cofactor is voor PDC’s E1 component. Personen die reageren op thiamine hebben meestal een beter resultaat. Zoals bij de huidige patiënt kan de melkzuurvergiftiging worden verminderd door het geven van een vetrijk/ koolhydraatarm, d.w.z. KD, gewoonlijk met een verhouding vetten/koolhydraten-eiwitten van 3-4 tot 1 . Er wordt verondersteld dat dit dieet ketose induceert, wat een alternatieve bron van acetyl-CoA oplevert. KD vermindert de neurologische symptomen niet, hoewel sommige verslagen van gevallen verbetering in het klinische beloop hebben aangetoond. Een minder beperkende KD, zoals de gemodificeerde Atkins en lage glykemische index diëten, kunnen worden geprobeerd bij degenen die problemen hebben met de naleving van de standaard KD. Oraal citraat kan ook worden gebruikt voor acidose. Dichlooracetaat (DCA) remt de pyruvaatdehydrogenase kinasen en activeert PDC. Uit gerandomiseerd controle-onderzoek is gebleken dat het gebruik van DCA alleen de postprandiale stijging van het lactaat afremt, maar het klinisch resultaat niet verbetert.
Hoewel de natuurlijke geschiedenis van PDCD niet lijkt te worden beïnvloed door het geslacht, zijn er aanwijzingen dat het sterftecijfer bij mannen hoger zou kunnen zijn. De meerderheid van de personen met PDCD sterft in de kindertijd, hoewel er meldingen zijn van overlevenden tot in de adolescentie en jong-volwassenheid.