PMC

Discussie

In deze gevalsbeschrijving is het van belang vast te stellen of de neurologische manifestaties en de hersen- en ruggenmergletsels op MRI het gevolg waren van SLE, of een gevolg van RRMS met post-ontwikkeling van de typische systemische manifestaties van SLE vanwege het feit dat neurologische manifestaties bij SLE jaren vóór de systemische manifestaties aanwezig kunnen zijn.9 Bij SLE spelen aPL een cruciale rol; het mechanisme waardoor deze antilichamen een op MS gelijkende ziekte kunnen veroorzaken bij patiënten met SLE omvat het moleculaire mimeticum met myeline, vasculopathie en auto-immuun vasculitis.7 Bij onze patiënte was aPL echter negatief aan het begin van de ziekte en tijdens de systemische manifestatie van SLE.

ON kan zowel bij MS als bij SLE aanwezig zijn. Bij MS wordt ON gekarakteriseerd door een acuut of subacuut beloop, met unilaterale of bilaterale gezichtsstoornissen en retro-orbitale of oculaire pijn die gewoonlijk verergerd wordt door oogbewegingen; een geheel of gedeeltelijk herstel volgt op deze klinische karakteristieken. ON bij SLE is zeldzaam; kenmerkend voor ON is echter een acute visusstoornis die gevolgd wordt door een progressief visusverlies dat weken na de initiële visusstoornis aanhoudt.10

Myelitis bij MS is asymmetrisch, verloopt in uren of dagen en er is meestal sprake van sfincter beschadiging. Myelitis bij SLE is gewoonlijk de eerste neurologische manifestatie in ongeveer 21% van de gevallen. Uitgebreide longitudinale beschadiging van het ruggenmerg wordt gezien bij 71% van de patiënten en ruggenmerg zwelling wordt gezien in 91,7% van de gevallen wanneer myelitis de grijze stof aantast. Bij SLE is er een duidelijke associatie tussen myelitis en lupus anticoagulantia, die beide negatief waren bij onze patiënte.11

MRI’s van de hersenen bij patiënten met SLE tonen focale en punctiforme laesies in de witte stof evenals hersencorticale atrofie en small-vessel disease. Bij MS daarentegen zijn de hersenletsels op MRI ovoïde en periventriculair en is het corpus callosum vaak aangetast; ook worden vaak hersenstam-, subcorticale en ruggenmerglaesies gezien.7 Bij onze patiënte waren de MRI-laesies vergelijkbaar met MS en voldeden zij aan de Barkhof-Tintoré criteria,12 en het ontbreken van systemische verschijnselen en de afwezigheid van ANA en anti-dsDNA gedurende zes jaar na het begin van de eerste verschijnselen sloot SLE in die periode vrijwel uit. De karakteristieke verschillen tussen MS en neuro-SLE zijn weergegeven in tabel 1.

In ons geval was de diagnose MS gebaseerd op de McDonald 2010-diagnosecriteria, die de aanwezigheid van OCB’s niet in aanmerking nemen voor de diagnose RRMS.8 Onze patiënt voldeed aan de criteria voor disseminatie in tijd en ruimte (DIS) ondanks het feit dat hij positieve OCB’s had, wat op dat moment niet in aanmerking werd genomen bij de diagnose. In de afgelopen jaren zijn OCBs echter een fundamentele rol gaan spelen bij patiënten met een klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) en MS.13 In dit verband heeft een meta-analyse aangetoond dat de aanwezigheid van OCBs bij patiënten met CIS de conversie naar klinisch gedefinieerde MS (CDMS) voorspelt en deze meta-analyse toonde aan dat de aanwezigheid van OCBs bij patiënten met MS een indicator was voor progressie van de handicap gemeten met EDSS.14 Een prospectieve studie bij 415 patiënten met CIS toonde aan dat de aanwezigheid van OCB’s geassocieerd was met de conversie naar CDMS, en de aanwezigheid van OCB’s verhoogde het risico op een tweede recidief.15 Arrambide et al. toonden aan dat de aanwezigheid van OCB’s samen met DIS een aanvullend criterium kon zijn voor de diagnose MS bij patiënten met CIS, waardoor de OCB’s in aanmerking konden worden genomen in de nieuwe diagnostische criteria van McDonald 2017.13,16 Om deze reden bevelen wij het testen op OCB’s aan bij patiënten met CIS, aangezien de aanwezigheid van OCB’s een eerdere diagnose van MS mogelijk maakt en een nuttige voorspeller van invaliditeit zou kunnen zijn.

MS en SLE komen zelden naast elkaar voor bij één patiënt; op dit moment zijn er 17 gevallen gerapporteerd. Bij patiënten met MS en SLE waren myelitis (14/17) en ON (5/17) de meest frequente klinische manifestaties van MS, die ook in ons geval aanwezig waren. Artritis (15/17) en dermische manifestaties (9/17) waren de meest frequente systemische manifestaties. Dit is in tegenstelling tot ons rapport, waarin nier- en hematologische symptomen aanwezig waren. ANA en anti-dsDNA waren positief bij 13/17 patiënten (Tabel 2).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis et al.2 hebben aangetoond dat RRMS vaak geassocieerd was met SLE bij 8/9 patiënten, en 4/9 patiënten hadden MS vóór SLE, hetgeen vergelijkbaar is met ons geval.

Onze patiënt kreeg driemaal per week subcutaan INF beta-1a; voor deze behandeling werd gekozen omdat de werkzaamheid van INF beta-1a is aangetoond in klinische studies van fase III,19 en omdat dit het enige geneesmiddel was dat in Ecuador beschikbaar was voor de behandeling van RRMS. Van de IFN’s is aangetoond dat zij bij patiënten met SLE de activering van het immuunsysteem bevorderen en de regulatiemechanismen veranderen, hetgeen bijdraagt tot ontsteking en weefselschade.20 Drug-induced SLE wordt gedefinieerd als een lupusachtig syndroom dat verband houdt met een voortdurende blootstelling aan geneesmiddelen en dat verdwijnt na het staken van het desbetreffende geneesmiddel.21 Er zijn echter weinig case reports die de ontwikkeling van SLE hebben aangetoond bij patiënten met MS die behandeld werden met INF.22-24 Dit staat in contrast met wat er bij onze patiënt gebeurde, aangezien de symptomen van SLE al aanwezig waren toen de medicatie werd ingetrokken en verergerden ondanks de behandeling met hydroxychloroquine. Wij denken dat een eerdere infectie met het denguevirus de expressie van type I INF en de daaropvolgende ontwikkeling van SLE zou kunnen hebben veroorzaakt, zoals is aangetoond in studies waarin SLE zich ontwikkelde bij personen die waren blootgesteld aan levende virusvaccins.20,22,23 Bovendien is aangetoond dat IFN beta de dood van podocyten induceert en hun differentiatie van hun precursors verhindert, waardoor deze behandeling een contra-indicatie is voor patiënten met lupus nefritis.20

Op het ogenblik zijn er zeer weinig therapieën beschikbaar voor de gelijktijdige behandeling van SLE en MS. De behandeling van SLE hangt vaak af van de ernst van de ziekte en de ziekte manifestaties (CNS betrokkenheid en diffuse proliferatieve nierziekte). Hydroxychloroquine in combinatie met niet-steroïdale ontstekingsremmers en pijnstillers worden aanbevolen bij SLE met lichte activiteit; prednison in combinatie met methotrexaat, azathioprine of mycofenolaat mofetil (MMF) wordt aanbevolen bij SLE met matige activiteit; en bij patiënten met ernstige activiteit maar zonder nierschade of aantasting van het CZS worden cyclofosfamide, leflunamide of de combinatie van prednison met MMF of rituximab aanbevolen.25 Bij SLE glomerulonefritis van klasse III, zoals in het geval van onze patiënte, is een inductietherapie op basis van methylprednisolon nodig samen met cyclofosfamide of MMF gevolgd door een onderhoudstherapie op basis van MMF, azathioprine of cyclofosfamide in lage doses. 26

Rituximab wordt aanbevolen bij SLE met ernstige neurologische, hematologische of nierschade die niet reageert op eerstelijns behandelingen. Een studie heeft aangetoond dat rituximab een effectieve en goed verdragen therapeutische optie kan zijn voor refractaire lupus nefritis.26-28 Bij MS zijn de immunosuppressiva MMF, azathioprine, methotrexaat en cyclofosfamide bestudeerd; hun werkzaamheid is echter nog niet goed vastgesteld. Uit een retrospectieve studie is gebleken dat 55% van de patiënten geen tekenen van ziekteactiviteit vertoonde wanneer zij werden gevolgd met cyclofosfamide als inductietherapie.29 Een andere retrospectieve studie toonde aan dat MMF het jaarlijkse recidiefpercentage verminderde en dat de EDSS stabiel bleef tussen het begin en één jaar na het begin van MMF.30 Een multicenter, gerandomiseerde, non-inferioriteitsstudie heeft aangetoond dat de werkzaamheid met azathioprine niet inferieur was aan die van IFN-bèta voor patiënten met RRMS.31 Het is echter noodzakelijk dat de werkzaamheid van deze geneesmiddelen wordt aangetoond in klinische fase III-onderzoeken en, indien mogelijk, wordt vergeleken met ziektewijzigende therapieën (DMT’s).

Adrenocorticotroop (ACTH) hormoongel werd in 1978 door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd als behandeling voor relapsing MS en in 1952 als behandelingsmogelijkheid voor SLE.32,33 ACTH heeft ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten door activering van centrale en perifere melanocortinereceptoren.34 Bij MS heeft een systematische review aangetoond dat ACTH of corticosteroïden op korte termijn effectief zijn in het verbeteren van de symptomen, hetgeen het herstel bevordert.35 Met betrekking tot SLE-patiënten met matige of ernstige actieve SLE heeft een open-label onderzoek aangetoond dat ACTH-gel kan zorgen voor een aanzienlijke vermindering van de ziekteactiviteit.33 Een ander retrospectief onderzoek heeft aangetoond dat ACTH veilig blijkt te zijn en goed wordt verdragen na een SLE-behandeling van zes maanden met een aanzienlijke vermindering van de ziekteactiviteit.36

Onze patiënte werd behandeld met rituximab, waarvan de werkzaamheid bij MS is aangetoond in observationele en fase II studies. Hauser et al. hebben aangetoond dat rituximab in vergelijking met placebo de ontstekingshersenletsels en klinische terugvallen gedurende 48 weken vermindert.37 Spelman et al. hebben aangetoond dat rituximab superieur was aan DMT’s van de eerste generatie met betrekking tot terugvalcontrole en verdraagbaarheid.22 Een observationele studie toonde aan dat het percentage klinische relapses of neuroradiologische ziekteactiviteit significant lager was voor rituximab in vergelijking met injecteerbare DMT’s en dimethylfumaraat; dit lijkt ook het geval te zijn in vergelijking met natalizumab en fingolimod.38 Onze patiënte had stabiele RRMS en zij kreeg IFN voordat zij overschakelde op rituximab. Op dit punt heeft een open-label fase II multicenter studie aangetoond dat bij patiënten met stabiele RRMS, een switch van de behandeling van INF of glatirameer acetaat naar rituximab geassocieerd was met vermindering van de ziekteactiviteit gemeten door MRI en niveaus van CSF neurofilament lichte keten.39 Ook lijkt rituximab een verbeterde effectiviteit en verdraagbaarheid te hebben in vergelijking met fingolimod bij stabiele RRMS patiënten die switchen van natalizumab vanwege positiviteit van JC virus antilichamen.40 Tenslotte heeft een observationele studie aangetoond dat rituximab veilig en effectief was bij patiënten met RRMS die niet reageerden op eerste- en tweedelijnstherapieën en tevens een nuttige optie voor patiënten met concomitante auto-immuunziekten zoals in onze casusbeschrijving.41

Concluderend kan worden gesteld dat het onderscheid tussen MS en SLE een diagnostische uitdaging is voor de neuroloog en dat de aanwezigheid van beide ziekten moet worden overwogen bij patiënten met klinische neurologische manifestaties van MS die zich presenteren met typische systemische manifestaties van SLE.