Antimicrobiële Eiwitten en Peptiden
APPs zijn het meest fylogenetisch oude middel van aangeboren immuunverdediging tegen microbiële invasie. Deze kleine, vaak kationische peptiden zijn aanwezig in bijna elk organisme, met inbegrip van bacteriën, planten, insecten, gewervelde dieren en zoogdieren, en kunnen microben van velerlei aard doden, met inbegrip van virussen, bacteriën, parasieten en schimmels, grotendeels door verstoring van het membraan van de ziekteverwekker.286 Constitutieve expressie van APPs komt bij de mens voor op barrièregebieden met consistente microbiële blootstelling, zoals huid en mucosa. Na microbiële stimulatie wordt verondersteld dat zowel het vrijkomen van reeds gevormde APPs als induceerbare expressie bijdragen tot een vroege verdediging van de gastheer.287 Belangrijk is dat er geen bewijs is voor de ontwikkeling van microbiële resistentie tegen APPs die gericht zijn tegen fundamentele componenten van de microbiële celwand. Sommige APPs kunnen microbiële componenten zoals endotoxine binden en neutraliseren, waardoor interactie met TLR’s en andere PRR’s wordt voorkomen, en ontsteking wordt verminderd. Veel APPs kunnen mogelijk de intensiteit van de ontstekingsreactie verminderen die gepaard gaat met de aanwezigheid van bacteriële toxinen.288-290 Omdat endotoxemie een belangrijke oorzaak is van neonatale MODS en sterfte door sepsis en NEC,84 kunnen LPS-bindende/blokkerende strategieën, waaronder het gebruik van synthetische APPs, een aanzienlijke positieve invloed hebben op de resultaten.288,291
Bactericide/permeabiliteit-verhogend eiwit (BPI) is een 55-kDa eiwit dat aanwezig is in de luchtwegen, PMN primaire korrels, en plasma. BPI oefent selectieve cytotoxische, antiendotoxische en opsonische activiteit uit tegen gramnegatieve bacteriën.288 Plasma BPI concentraties waren hoger bij ernstig zieke kinderen met sepsis syndroom of orgaan systeem falen dan bij ernstig zieke kinderen zonder sepsis syndroom of orgaan systeem falen, en BPI niveaus correleerden positief met de pediatrische risico voor overlijden score.265 PMN’s van voldragen pasgeborenen hebben een tekort aan BPI, wat mogelijk bijdraagt aan het verhoogde risico op infectie.292 Terwijl voldragen pasgeborenen tijdens infectie een opregulatie van plasma BPI vertonen, vertonen premature pasgeborenen een verminderd vermogen om BPI te mobiliseren bij stimulatie,293 wat kan bijdragen aan hun risico op infectie met gramnegatieve bacteriën. Polymorfismen in BPI verhogen het risico op gramnegatieve sepsis bij kinderen, maar de invloed van deze polymorfismen bij pasgeborenen is onbekend.294 Vergeleken met PMN’s van volwassenen produceren PMN’s van voldragen pasgeborenen vergelijkbare hoeveelheden defensinen maar verminderde hoeveelheden BPI en elastase.292,295,296 Recombinant BPI (rBPI21) behandeling werd geassocieerd met een betere functionele uitkomst, minder amputatie, maar geen verschil in mortaliteit in een multicenter studie van kinderen met ernstige systemische meningokokkenziekte.297
Lactoferrine is het belangrijkste wei-eiwit in melk van zoogdieren (in bijzonder hoge concentraties in colostrum) en is belangrijk in de aangeboren immuun verdediging van de gastheer. Lactoferrine is aanwezig in tranen en speeksel en heeft antimicrobiële activiteit zowel via binding van ijzer als door directe membraanverstorende activiteit via een deel van zijn amino-terminale lactoferricine.298 Lactoferrine is ook een alarmine (bv. HMGB-1 of IL-33), die in staat is leukocyten te activeren, endotoxine te binden en de gastheerrespons te wijzigen door op te treden als een transcriptiefactor die mRNA-verval reguleert.299,300 Van runderlactoferrine is aangetoond dat het de incidentie van bacteriële en fungale sepsis301,302 en NEC bij premature zuigelingen vermindert.303
Lysozym is aanwezig in tranen, tracheale aspiraten, huid, en PMN primaire en secundaire granules en draagt bij tot de afbraak van peptidoglycaan in bacteriële celwanden. PLA2 uitscheidingsproducten kunnen grampositieve bacteriën vernietigen door hydrolyse van hun membraanlipiden.174 PMN elastase is een serine protease dat door geactiveerde PMN’s wordt vrijgemaakt en een microbicide functie heeft; aangenomen wordt dat het een rol speelt bij de ontstekingsschade die wordt veroorzaakt door de rekrutering van PMN’s, vooral in de longen.116,136 Cathelicidine en de defensines zijn andere APPs die antimicrobiële eigenschappen bezitten.304 Cathelicidine is aanwezig in het vruchtwater, de vernix, de huid, het speeksel, de luchtwegen en de leukocyten. α-Defensines zijn cysteïnerijke 4-kDa-peptiden die worden aangetroffen in het vruchtwater, de vernix, de milt, het hoornvlies, de thymus, de Paneth-cellen en de leukocyten. β-Defensines worden aangetroffen in de huid, het maagdarmkanaal, het urinewegstelsel, voortplantingsorganen (placenta, baarmoeder, testikels, nieren), de luchtwegen, moedermelk, melkklier en thymus.
Naast de microbicide werking hebben APPs een breed scala aan immunomodulerende effecten op meerdere celtypen van zowel het aangeboren immuunsysteem als het adaptieve immuunsysteem.287,305,306 Deze immunomodulerende effecten omvatten veranderde cytokine- en chemokineproductie, verbeterde chemotaxis en rekrutering van cellen, verbeterde celfunctie (maturatie, activering, fagocytose, productie van reactieve zuurstofintermedia), verbetering van wondgenezing (neovascularisatie, mitogenese), en verminderde apoptose.
De cytosolische granules van PMN zijn rijk aan APPs, waaronder α-defensines, lactoferrine, lysozyme, cathelicidine, oplosbaar PLA2, en BPI. Gestationele leeftijd-gerelateerde dalingen in de navelstrengbloedconcentratie van verschillende APPs (cathelicidine, BPI, calprotectine, oplosbaar PLA2, α-defensines) in vergelijking met maternale serumspiegels zijn gedrescibreerd.307 Plasma APP deficiënties kunnen bijdragen aan het verhoogde risico op infectie geassocieerd met prematuriteit, en hun afwezigheid kan het risico op endotoxemie verhogen. Vergeleken met voldragen neonaten vertoonden premature neonaten lagere humane β-defensine 2 niveaus in navelstrengbloed.308 Up-regulatie van APPs (defensines) komt voor in bloed van geïnfecteerde volwassenen309 en kinderen (defensines, lactoferrine).310 Het effect van sepsis op de productie van plasma-APP’s bij neonaten is niet in detail onderzocht.