Toll-like receptoren (TLR’s) zijn patroonherkenningsreceptoren (PRR’s) die een cruciale rol spelen bij het op gang brengen van de aangeboren immuunrespons door het detecteren van potentiële schadelijke pathogenen. Bij zoogdieren varieert het aantal TLR’s van soort tot soort: de mens heeft 10 TLR’s terwijl de muis 12 TLR’s heeft. Zij zijn gespecialiseerd in de herkenning van geconserveerde moleculaire structuren in bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. Elke TLR heeft een breed scala van specificiteiten (figuur 1).
- TLR1, 2, 4 en 6 herkennen bacteriële lipiden
- TLR3, 7 en 8 herkennen viraal RNA
- TLR9 herkent bacterieel DNA
- TLR5 en 10 herkennen bacteriële of parasitaire eiwitten
TLR’s zijn transmembraanreceptoren van het type I, bestaande uit een extracellulair domein dat betrokken is bij de herkenning van het microbiële product en een TIR-domein in de cytoplasmastaart dat verschillende signaalmoleculen rekruteert die op hun beurt de transcriptie activeren van genen die betrokken zijn bij ontsteking en bij antimicrobiële afweer. Elke TLR stemt de immuunrespons af op de ziekteverwekker die hij detecteert.
TLR-signalering begint met het rekruteren van adaptoreiwitten aan hun cytoplasmatische staart.
Er zijn twee belangrijke adaptors: MYD88 en TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 en 9 gebruiken MYD88
- TLR 3 en 4 gebruiken TRIF
Bovendien hebben TLR1, 2, 4 en 6 een tweede adapter nodig, TIRAP genaamd, om MYD88 aan te werven en TLR4 heeft TRAM nodig om TRIF aan te werven. Deze adaptors rekruteren verschillende eiwitten, zoals kinasen, die verschillende signaalcascades in gang zetten.
Drie hoofdroutes worden door TLR’s geactiveerd:
- MAP kinase pathway (ERK, p38 en JNK)
- NFkB pathway
- IRF pathway
TLR-gemedieerde signaaltransductieroutes leiden tot de translocatie van transcriptiefactoren, zoals NFkB en IRF’s in de kern, waar zij de transcriptie activeren van verschillende genen die betrokken zijn bij de immuunrespons die uiteindelijk leidt tot de eliminatie van de ziekteverwekker.
Dit zijn enkele van de elementen die bij TLR-stimulatie worden geïnduceerd:
- Pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6, TNF-alfa en IL-12
- Anti-inflammatoire cytokines zoals IL-10
Deze cytokines geven vorm aan de T-celrespons.
- Type I IFN’s die betrokken zijn bij antivirale reacties
- Chemokinen die andere immuuncellen aantrekken naar de plaats van infectie
- Chemokinereceptoren die, bijvoorbeeld, TLR-geactiveerde cellen in staat stellen naar lymfeklieren te migreren
- Anti-microbiële moleculen
- Co-stimulatoire moleculen zoals CD80/86 en CD40 die betrokken zijn bij de activering van T-cellen door antigeenpresenterende cellen
TLR-signalering is ook belangrijk voor de verbetering van de antigeenopname en -presentatie.
Hoewel de verschillende TLR’s verschillende signaalwegen gemeen hebben, zijn ze niettemin in staat om de kwaliteit, de intensiteit en de duur van elk van deze signaalcascades af te stemmen om een immuunrespons op te wekken die specifiek is voor de ziekteverwekker die ze detecteren.