Hereditaire amyloïdogene transthyretine (ATTRv; v voor “variant”) amyloïdose wordt veroorzaakt door mutaties in het transthyretine (TTR)-gen en is een autosomaal dominant overervende, slopende, progressieve en, indien onbehandeld, fatale multisysteemaandoening. De prevalentie van de ziekte varieert sterk tussen endemische en niet-endemische landen en de globale prevalentie werd geschat op 10.186 personen (range 5526-38.468).
Het hoofddoel van dit overzicht is een overzicht te geven van ATTRv amyloïdose van pathogenese tot klinische manifestaties, diagnose en bijgevolg patiëntenmonitoring en behandeling en van presymptomatische testen tot het beheer van dragers.
Van eiwit tot pathologie
TTR is een homotetrameer eiwit met een rol als reserve-drager van thyroxine (T4) in het plasma en de cerebrospinale vloeistof, en door associatie met het retinol-bindend eiwit, medieert het ook het transport van vitamine A. Het wordt gecodeerd door een klein gen (chromosoom 18q12.1) dat slechts vier exonen omvat. De monomeren, gevormd na de splitsing van een signaalpeptide van 20 aminozuren, bestaan uit 127 aminozuren, gerangschikt in acht antiparallelle β-sheets; traditioneel verwijst de aminozuurnummering naar het volgroeide eiwit. Het homotetrameer bevat twee T4-bindingsplaatsen en binding van T4 draagt bij tot de structurele stabiliteit van het eiwit. Mutant en wild-type TTR kunnen in verschillende weefsels en organen aanleiding geven tot extracellulaire amyloïde afzettingen, gevormd door bundels van β-sheet fibrillair eiwit, geïdentificeerd door appelgroene birefringentie onder een gepolariseerde lichtmicroscoop, na kleuring met Congo rood, en door stijve onvertakte fibrillen met een diameter van 10-12 nm onder elektronenmicroscopie.
TTR amyloïdose is een conformationele ziekte en de pathologische eiwitaggregatie is grotendeels te wijten aan verminderde vouwstabiliteit. Het pathogenetische model van ATTRv amyloïdose geeft aan dat amyloïdogene, meestal missense, mutaties het natieve TTR destabiliseren en de dissociatie van het tetrameer bevorderen in gedeeltelijk ontvouwen soorten die zich zelf assembleren tot amyloïde fibrillen. Het amyloïdogene potentieel van TTR-varianten correleert omgekeerd evenredig met hun thermodynamische stabiliteit.
Van de meer dan 130 geïdentificeerde mutaties is de overgrote meerderheid pathogeen; een minderheid niet-amyloïdogene, uitzonderlijke varianten zijn beschermend in samengestelde heterozygotie met pathogene mutaties.
Kleine moleculegeneesmiddelen zoals tafamidis werken als TTR-stabilisatoren die zich binden aan niet-bezette T4-bindingsplaatsen. Bij ATTRv komen amyloïde afzettingen vooral voor in het somatische en autonome perifere zenuwstelsel (PNS) en het hart, hoewel ook nieren, ogen, leptomeningeale vaten, gewrichten en ligamenten kunnen zijn aangetast. Deze weefselspecificiteit is ongrijpbaar; endogene factoren zoals glycosaminoglycanen of het chemisch-fysische milieu kunnen de afzetting van amyloïd bevorderen. Door het amyloïdogene potentieel van de wild-type monomeren kan ATTR amyloïdose ook een niet-erfelijke (ATTRwt) ziekte zijn, die zich vooral manifesteert als cardiomyopathie bij oudere mannen. Gedeeltelijke misvouwing van het natieve wild-type TTR zou kunnen worden bevorderd door lokale chemisch-fysische factoren. Een alternatief pathogenetisch model voor ATTR amyloïdose omvat mechano-enzymatische splitsingen door trypsine en/of plasmine en biomechanische krachten zoals de afschuifspanning door vloeistofstromen die met name relevant zouden kunnen zijn voor cardiomyopathie .
De heterogeniteit van de amyloïdogene routes kan een verklaring zijn voor de verschillende biochemische samenstelling van amyloïde fibrillen die gevormd worden door C-terminale fragmenten (type A fibrillen) in ATTRwt en in de meerderheid van de late-onset ATTRv en door volledige monomeren (type B fibrillen) in de vroege-onset V30M ATTRv amyloïdose. Dergelijke verschillende samenstellingen dragen bij tot genotypische-fenotypische correlaties en beïnvloeden de gevoeligheid van diagnostische procedures zoals kleuring van het weefselbiopt met Congo rood, dat een hogere affiniteit heeft voor type B fibrillen, of niet-invasieve technieken voor amyloïdbeeldvorming.
Amyloïde fibrillen kunnen weefselschade veroorzaken door directe compressie of obstructie zoals duidelijk is bij carpaal tunnel syndroom, glasvochtopaciteiten en wervelkanaalstenose. De betrokkenheid van het PNS wordt waarschijnlijker veroorzaakt door de neurotoxiciteit die wordt uitgeoefend door niet-fibrillaire oligomeren en protofibrillen. Diffusibele oligomeren zouden zich kunnen binden aan de lipide rafts van celmembranen, waardoor een calcium influx ontstaat via voltage-gated calcium kanalen, en aan receptoren voor advanced glycation end products waardoor de MAP kinase signalering wordt verstoord en endoplasmatisch-reticulum stress en apoptose worden geïnduceerd.
In ATTRv amyloïdose heeft de polyneuropathie een lengte-afhankelijk axonaal patroon en treft variabel zowel de grote en kleine gemyeliniseerde als de niet gemyeliniseerde kleine vezels. In bioptische preparaten overheersen amyloïde afzettingen in de endoneuriale bloedvaten; afzettingen en axonaal verlies hebben een asymmetrische verdeling tussen en binnen de fascikels. Ultrastructurele veranderingen van het endotheel wijzen op een microangiopathie met een verstoring van de bloed-nerfbarrière die het binnendringen van circulerend TTR in de endoneuriale ruimte mogelijk maakt. In het vroege stadium van ATTR-V30M, dat zich manifesteert met een overwegend verlies van kleine vezels, zijn de niet-myeliniserende Schwann-cellen naast de amyloïde fibrillen vervormd en atrofisch, wat wijst op een direct effect van de amyloïde fibrillen op de celmembranen. Bij de laat ontstane ATTR-V30M, die minder amyloïde afzettingen vertoont, zou de prevalente betrokkenheid van de grote gemyeliniseerde vezels eerder veroorzaakt kunnen zijn door neurotoxische oligomeren.
Van pathologie tot symptomen
Amyloïde afzettingen en toxiciteit van monomeren/oligomeren vormen de basis van de klinische presentatie van ATTRv. Het PNS (somatisch en autonoom) en het hart zijn de meest getroffen plaatsen. Daarom zijn perifere sensomotorische neuropathie, dysautonomie en cardiomyopathie, vaak in combinatie, de gemeenschappelijke fenotypes.
De klinische heterogeniteit wordt slechts gedeeltelijk verklaard door genetische mutatieverschillen. De mutatie die wereldwijd het vaakst voorkomt, V30M, treedt ofwel vroeg op (in de endemische gebieden in Portugal en Brazilië, gemiddelde beginleeftijd 33 jaar; incidenteel in andere gebieden waaronder Italië) of laat (in Zweden, gemiddelde beginleeftijd 60 jaar, in veel Japanse gevallen en in niet-endemische landen zoals Italië), om nog onbekende redenen.
Early-onset V30M ATTRv wordt gekenmerkt door een kleine vezel neuropathie met neuropathische pijn, andere positieve sensorische symptomen, algo-thermisch sensorisch verlies aan de distale ledematen; pas later worden tast en diep sensorisch verlies en motorische betrokkenheid duidelijk, met een lengte-afhankelijke distale naar proximale progressie . Autonome symptomen komen vaak voor en zijn relevant en bestaan uit erectiestoornissen, orthostatische hypotensie, verminderd zweten, droge ogen en mond, pupillaire veranderingen, blaasafwijkingen en gastro-intestinale dysmotiliteit die vroegtijdige verzadiging, maaguitzetting, terugkerende misselijkheid en braken, diarree en/of stipsis veroorzaakt. Gastro-intestinale disfunctie, ook gerelateerd aan directe amyloïd infiltratie, kan een rol spelen bij gewichtsverlies, een frequent kenmerk van alle ATTRv vormen. Hartaandoeningen worden voornamelijk gekenmerkt door ritmestoornissen, bundel- en atrio-ventriculaire blokkades, meer zelden sinoatriale blokkades, waarvoor vaak pacemakerplaatsing nodig is. Geslachten zijn in gelijke mate aangedaan en de familieanamnese is vaak informatief.
Late-onset V30M ATTRv heeft een ander klinisch beeld: de neuropathie tast vanaf het begin kleine en grote vezels aan, met verlies van gevoel in alle modaliteiten, vroege spieratrofie en zwakte beginnend vanaf distale plaatsen. Autonome betrokkenheid is vaak subtiel en onopgemerkt als het niet wordt onderzocht. De hartdysfunctie bestaat uit een hypertrofische infiltratieve cardiomyopathie, met behouden ejectiefractie, die ernstig en progressief kan zijn. Gezien het latere begin en de leeftijdsafhankelijke penetrantie is de familieanamnese vaak negatief. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen, met een verhouding van 2-3:1.
Het ziekteverloop, dodelijk indien onbehandeld na gemiddeld 7-10 jaar, is sneller bij de laat ontstane variant. Het verschil tussen de twee vormen wordt waarschijnlijk verklaard door verschillende soorten amyloïde afzettingen: volledig TTR dat regelmatig geordende fibrillen vormt met een hoge Congo rood affiniteit in vroege V30M (type B); een mengsel van volledige TTR-fragmenten en gesplitste TTR-fragmenten, met onregelmatig geordende fibrillen met een lage Congo rood affiniteit in late V30M (type A) .
In niet-endemische landen, waaronder Italië, zijn er veel andere mutaties, waarvan sommige (b.v. E89Q, F64L) ook frequent voorkomen, die overeenkomsten vertonen met het laat-onset V30M type, inclusief de aanvangsleeftijd. T49A en E89Q vertonen een snelle progressie; F64L is relatief minder snel; I68L is overwegend cardiopathisch.
Sommige patiënten vertonen klinische en/of elektrofysiologische kenmerken van bilateraal carpaal tunnel syndroom, gerelateerd aan amyloïd afzettingen in het transversale carpale ligament, soms met jaren voorafgaand aan het begin van de polyneuropathie. Minder vaak voorkomende atypische fenotypen zijn grotevezel-neuropathie met sensorische ataxie, preëmptieve motorische betrokkenheid, niet-lengte-afhankelijk patroon met vroege betrokkenheid van de hersenzenuw of predominantie van de bovenste ledematen. De progressieve neurologische aantasting leidt ertoe dat de onbehandelde patiënt, die aanvankelijk nog kan lopen, hulp nodig heeft om te lopen (FAP stadium 2) en later zijn loopvermogen verliest (FAP stadium 3, stoelgebonden/bedlegerig).
Nefropathie komt zelden voor met proteïnurie, nierfalen, recidiverende urineweginfecties. Oculaire betrokkenheid wordt gekenmerkt door intra-oculaire amyloïd afzettingen gerelateerd aan de TTR productie door het netvlies epitheel, waardoor glasvocht troebelingen, glaucoom en retinale amyloïd angiopathie ontstaan . Weinig mutaties zijn specifiek geassocieerd met de uitzonderlijke oculo-leptomeningeale ziektevorm . De productie van TTR door de plexus choroideus ligt aan de basis van de zeldzame leptomeningeale variant, waarbij de amyloïde afzetting begint vanuit de leptomeningeale vaten en in een centripetale progressie langs de vaten het hersenparenchym betrekt, en zich manifesteert met toevallen, hemorragische beroertes, focale neurologische episodes, dementie, ataxie, hydrocefalus, siderose, verkalkingen en leptomeningeale enhancement .
Van neuropathie tot diagnose
PNS betrokkenheid is de presenterende klacht in de meeste gevallen van ATTRv. De grootste uitdaging voor clinici bij het evalueren van een neuropathische patiënt is wanneer zij ATTRv moeten verdenken om de diagnose vroegtijdig te kunnen stellen. In regio’s waar ATTRv amyloïdose niet endemisch is, kan de diagnose 3-4 jaar op zich laten wachten. Het belang van een vroege diagnose is enorm toegenomen na de recente beschikbaarheid van innovatieve ziekte-modificerende therapieën (zie hoofdstuk “Huidige en opkomende therapieën”). Gezien het belang van een vroege diagnose van de ziekte kunnen bepaalde klinische, laboratorium- en instrumentele kenmerken de verdenking op ATTRv-amyloïdose doen rijzen (fig. 1).
Verdenkingsindex voor de diagnose van ATTRv-amyloïdose met PN ]. a Bij een vroeg beginnend fenotype. b Bij een laat beginnend fenotype. ATTRv, erfelijke amyloïdogene transthyretine amyloïdose; CIDP, chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, GI gastro-intestinaal, OH orthostatische hypotensie. Screeningtest voor meer voorkomende perifere neuropathie negatief
In het algemeen is ATTRv-neuropathie een progressieve lengteafhankelijke axonale polyneuropathie waarbij kleine (sensorische en autonome) en grote (sensorische en motorische) zenuwvezels betrokken zijn.
Een preferentiële en vroege betrokkenheid van kleine vezels is typerend voor het vroege stadium van het V30M ATTRv-fenotype. De aanvankelijke kleine vezel neuropathie vordert tot de betrokkenheid van grotere vezels (sensorische en motorische) leidt tot accumulatie van invaliditeit en uiteindelijk tot de dood .
Aan de andere kant, bij laat ontstane ATTRv fenotypes (V30M en de meeste niet-V30M), toont pathologisch bewijs vroege betrokkenheid van alle typen zenuwvezels aan, hoewel de beschadiging van de grootste vezels gewoonlijk de kleinste overwint.
Daarom kunnen clinici worden geconfronteerd met een eerste scenario met een neuropathische patiënt die klaagt over dysautonomie. In zo’n geval moet, hoewel een alternatieve diagnose kan worden overwogen, niet worden gewacht met genetisch testen op ATTRv amyloïdose.
Een ander scenario, dat een grotere uitdaging vormt voor clinici en vaker voorkomt in niet-endemische gebieden, omvat sporadische patiënten met een laat fenotype die zich presenteren met een sensorische of sensorisch-motorische lengte-afhankelijke axonale polyneuropathie.
In zo’n geval kunnen de elektrofysiologische kenmerken lijken op die van verschillende andere neuropathieën, waaronder dysmetabole (bijv. diabetes mellitus), toxische, nutritional, paraneoplastische, infectieuze of late-onset Charcot-Marie-Tooth ziekte. Laboratorium screening test voor perifere neuropathie is nodig, ook al kunnen comorbiditeiten als diabetes naast ATTRv amyloïdose bestaan.
Het meest opvallende kenmerk van ATTRv neuropathie in de differentiaal diagnose is het progressieve beloop. Patiënten met een vroeg ontstane vorm gaan gemiddeld in 5,6 jaar van het FAP-1 naar het FAP-2 stadium van de ziekte en in 4,8 jaar van FAP-2 naar FAP-3. Bij patiënten met een laat ontstane vorm verloopt de progressie nog sneller en is 2-4 jaar nodig voor de overgang van FAP-1 naar FAP-2 en 2-3 jaar van FAP-2 naar FAP-3.
Dit is ook belangrijk voor de differentiële diagnose van chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (CIDP), die de meest voorkomende misdiagnose vormt. Dit komt door de mogelijkheid om bij ATTRv patiënten zenuwgeleidingsvertraging te vinden in het bereik van demyelinisatie. In feite treedt demyelinisatie op in ATTRv neuropathie en myeline veranderingen zijn meestal in nauw contact met TTR afzettingen . Belangrijk is dat de kans om amyloïde afzettingen in perifere zenuwen te detecteren gerelateerd lijkt te zijn aan de ziekteduur in zowel vroege als late ATTRv , en dienovereenkomstig, in het late stadium van de ziekte, tonen de bevindingen van de nervus suralis meestal frequente amyloïde afzettingen, opvallend axonaal verlies en myeline afwijkingen . Ook huidbiopten laten in een vroeg stadium van de ziekte een verlies van zenuwvezels zien, maar geen of minimale afzetting van amyloïd in vergelijking met een verder gevorderd stadium van ATTRv amyloïdose.
Daarom kunnen ATTRv patiënten, meestal in een verder gevorderd stadium van de ziekte, worden verward met CIDP, maar een zorgvuldige lezing van elektrofysiologische bevindingen laat zien dat trage zenuwgeleidingssnelheid wordt geassocieerd met axonaal verlies en dienovereenkomstig met een ernstige vermindering van de amplitudes van samengestelde spieractiepotentialen. Het niet reageren op therapie (b.v. immunoglobuline) kan verder de verdenking van ATTRv doen rijzen.
Een andere uitdagende misdiagnose omvat paraproteinemische neuropathieën, d.w.z. amyloïd lichte keten (AL) amyloïdose en POEMS syndroom, die klinische en elektrofysiologische overeenkomsten vertonen met ATTRv neuropathie door het naast elkaar voorkomen van axonale en demyeliniserende kenmerken en door betrokkenheid van meerdere systemen (bijv. het hart bij AL amyloïdose). Aangezien een paraproteïnemie van onbekende betekenis naast ATTRv-amyloïdose kan bestaan, is een hematologische evaluatie nodig om een plasmacellulaire dyscrasie uit te sluiten. Bovendien kan scintigrafie om cardiale opname van bottracers zoals 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP, of 99mTc-PYP te detecteren nuttig zijn om onderscheid te maken tussen monoklonale immunoglobuline lichte keten en TTR-gerelateerde cardiale amyloïdose. De mogelijkheid van een lage gevoeligheid voor specifieke mutaties (bv. Phe64Leu) moet worden overwogen. Anderzijds bevestigen vele studies dat VEGF niveaus nuttig zouden kunnen zijn om POEMS syndroom van amyloïdose te onderscheiden.
Na de diagnose
Als de diagnose ATTRv amyloïdose eenmaal is gesteld, zijn aanvullende onderzoeken nodig om de mate en ernst van orgaanbetrokkenheid te evalueren.
Om de polyneuropathie handicap te monitoren, zijn nuttige hulpmiddelen in de klinische praktijk het FAP staging systeem en de polyneuropathie handicap (PND) score . Deze klinische schalen geven echter slechts een algemene indicator van de algehele ziektestatus en zijn niet gevoelig voor het volgen van ziekteprogressie op de korte termijn. Om alle aspecten van de polyneuropathie beter te kunnen evalueren, zijn daarom in klinische studies verschillende op de neuropathie-impairment score (NIS) gebaseerde maten getest, die een betere kans bieden om een behandelingseffect te detecteren. Niettemin hebben de NIS-score , een klinische samengestelde score op basis van onderzoek van spierzwakte, sensorisch verlies en rekreflexen in de ledematen, en zijn subset, de NIS-lage ledematen (NIS-LL)-score, enkele beperkingen laten zien, waardoor geleidelijke aanpassingen nodig waren.
In een in 2013 gepubliceerde proef werd de NIS + 7, die klinische beoordeling combineert met zeven elektrofysiologische tests, gebruikt om neuropathische aantasting beter te karakteriseren en te kwantificeren . In recente proeven, uitgevoerd door Alnylam en door Ionis , werden twee verschillende varianten van de gemodificeerde NIS + 7 (mNIS + 7) gebruikt. De mNIS + 7Alnylam en de mNIS + 7Ionis, speciaal ontworpen om ziektestoornissen en progressie in hATTR amyloïdose klinische studies te beoordelen, kwantificeren beter sensorische afwijkingen over het hele lichaam, zenuwgeleidingsafwijkingen en autonome functie .
Andere nuttige klinische schalen zijn de Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) vragenlijst en de Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) vragenlijst voor beoordeling van autonome symptomen; de Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) enquête voor evaluatie van activiteiten van het dagelijks leven; Charcot-Marie-Tooth Neuropathie schaal (CMTNS) en de klinische component CMT Examination Score (CMTES) voor het monitoren van neuropathie progressie; de Norfolk Kwaliteit van Leven-Diabetische Neuropathie (QoL-DN) vragenlijst om de kwaliteit van leven te schatten; de 6-min looptest, de 10-m looptest en de handgreep krachttest (dynamometer) om de specifieke motorische functie te beoordelen .
Traditionele zenuwgeleidingsonderzoeken worden uitgevoerd om de evolutie en de ernst van een perifere neuropathie te volgen . Hoewel huidbiopsie nog steeds de gouden standaard is voor de diagnose van een kleine vezel neuropathie, kan evaluatie van de sudomotorische functie via elektrochemische huidgeleiding, alsmede meting van de hartslagvariabiliteit en het testen op orthostatische hypotensie allemaal nuttig zijn om een autonome neuropathie te onderzoeken. Sudoscan bleek ook een goed instrument te zijn voor het monitoren van ziekteprogressie bij late-onset hATTR.
Cardiale onderzoeken bij ATTRv amyloïdose zijn voornamelijk gericht op het opsporen van een mogelijke infiltratieve (hypertrofische) cardiomyopathie en, vooral, eventuele ernstige geleidingsstoornissen die de implantatie van een profylactische pacemaker nodig kunnen maken om het risico op plotse dood te verminderen. Nuttige onderzoeken voor de beoordeling van het hart zijn echocardiogram, 24-uurs Holter-monitoring en echocardiografie met stambeeldvorming; cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en intracardiale elektrofysiologische onderzoeken, ook al zijn deze niet altijd beschikbaar, zijn nuttig wanneer dat nodig is .
Cardiale serum biomarkers, specifiek hersen natriuretisch peptide (BNP) of zijn N-terminale prohormoon (NT-proBNP) en cardiale troponines (T of I), zijn nuttig en hebben een prognostische waarde in amyloïde cardiomyopathie . NT-proBNP plasmaniveaus zijn abnormaal, zelfs in de vroege stadia van cardiale amyloïd infiltratie en correleren met linker ventriculaire massa (geëvalueerd op cardiale MRI) en met late gadolinium enhancement, wat suggereert dat ze nuttig zijn als maatstaf voor de ernst van cardiale amyloïdose. Bovendien worden hoge troponinespiegels waargenomen in de ernstigste vormen of in gevorderde stadia van de ziekte.
Zodra de genetische diagnose is bevestigd, moet ook een oftalmologische beoordeling worden uitgevoerd. Wanneer oogmanifestaties aanwezig zijn, varieert de frequentie van oogheelkundige evaluaties afhankelijk van de ernst van de betrokkenheid van de ogen en moet deze meting van de gezichtsscherpte en van de intraoculaire druk, Schirmer-test, oculaire fundus en spleetlamponderzoek omvatten.
Renale evaluatie is ook van cruciaal belang en gewoonlijk gebaseerd op meting van serumcreatinine, proteïnurie en microalbuminurie, en op de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR).
Ten slotte biedt een aangepaste versie van de body mass index (mBMI) die corrigeert voor het effect van hypoalbuminemie een marker voor de voedingsstatus, die tot op zekere hoogte wordt beïnvloed door de duur en de ernst van de gastro-intestinale symptomen en malabsorptie bij hATTR-patiënten .
Van presymptomatisch testen tot dragers
Protocollen voor presymptomatisch genetisch testen (PST) van laat ontstane erfelijke aandoeningen zijn al vele jaren beschikbaar, waaronder die voor genetisch testen en management van individuen die risico lopen op ATTRv .
Het belangrijkste doel van al deze protocollen is om met de deelnemers een multidisciplinair team en volledige informatie te bieden om hen te beschermen tegen psychosociale gevolgen van de testresultaten. Alle PST-protocollen zijn erop gericht het respect voor de autonomie te combineren met een maximaal profijt, door de risicodrager te ondersteunen in het besluitvormingsproces en hem/haar te helpen om te gaan met de resultaten.
Alle familieleden van patiënten met ATTRv moeten worden beschouwd als mogelijke dragers van de familiaire mutatie en, als zij bereid zijn genetische tests te ondergaan, moeten zij worden doorverwezen naar een deskundig multidisciplinair team. Bij het hele proces moeten teams worden betrokken die deskundig zijn op het gebied van genetische counseling, het accuraat interpreteren van moleculaire resultaten en het ziektespecifieke beheer en de follow-up. Vanwege de mogelijke psychologische impact van de testresultaten moet in elk team een psycholoog met expertise in genetische counseling beschikbaar zijn.
Hoewel alle familieleden van volwassen patiënten ATTRv-testen kunnen ondergaan, zijn de potentiële voordelen van PST groter voor broers en zussen dan voor de nakomelingen. In feite lopen broers en zussen, vooral degenen die dicht bij de voorspelde leeftijd van het begin van de ziekte (PADO) zijn, een hoger risico op het ontwikkelen van klinische ziekte in de nabije toekomst en verdienen de hoogste prioriteit.
Alle volwassen personen met een verhoogd risico die de test willen ondergaan, moeten actuele en relevante informatie krijgen om een weloverwogen vrijwillige beslissing te kunnen nemen. De counseling vóór de test moet niet alleen informatie over het hele testproces omvatten, maar ook over de follow-up na de test.
In het algemeen wordt een minimumperiode (bv. 1 maand) tussen de counseling vóór de test en de beslissing om de test al dan niet te ondergaan, aanbevolen om de betrokkene voldoende tijd te geven om een geïnformeerde en autonome beslissing te nemen. De beslissing om de test te doen is de enige keuze van de betrokkene.
Het bekendmaken van de PST-resultaten moet bij voorkeur gebeuren binnen 4 weken na de bloedafname. Niettemin moet de proband de keuze hebben meer tijd te vragen voor het ontvangen van de resultaten of ook te besluiten de resultaten helemaal niet te krijgen.
De testresultaten moeten persoonlijk worden meegedeeld aan de persoon die om de PST heeft verzocht. In de regel mag het begeleidingsteam geen informatie over de test en de resultaten ervan aan derden meedelen zonder de uitdrukkelijke toestemming van de geteste persoon.
Indien de genetische analyse positief is, moet het multidisciplinaire team de proefpersoon op het juiste vervolgprogramma wijzen, dat al vóór de test is besproken en gebaseerd is op de familiemutatie en zijn/haar feitelijke leeftijd.
Vergeleken met PST voor andere laat ontstane onbehandelbare ziekten, heeft het protocol voor genetische ATTRv-testen enkele wijzigingen ondergaan om het actueler te maken. In feite is de laatste jaren het therapeutische scenario voor ATTRv drastisch veranderd dankzij de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen die in staat zijn de ziekte te behandelen. Aangezien alle therapieën in een vroeg stadium maximaal werkzaam zijn, is de vraag naar PST sterk toegenomen, aangezien de mogelijkheid om toegang te krijgen tot een therapie het risico van de psychologische gevolgen van een positieve testuitslag compenseert of zelfs compenseert. In feite kunnen clinici tegenwoordig personen met een positieve testuitslag nauwlettend in de gaten houden, zodat een behandeling kan worden gestart zodra kleine, maar klinisch betekenisvolle ziektesymptomen worden waargenomen. Het PST-protocol moet regelmatig worden bijgewerkt om een flexibele aanpak mogelijk te maken die in overeenstemming is met de ontdekkingen van geneesmiddelen. Er worden momenteel pogingen ondernomen om nieuwe vroege biomarkers te identificeren voor de progressie van een asymptomatische status naar het verschijnen van de eerste tekenen van de ziekten. Daarom moeten clinici bereid zijn om PST aan te passen aan de snelle veranderingen in het ATTRv therapeutische landschap om de beste zorg te bieden aan presymptomatische personen.
Huidige en opkomende therapieën
Opheldering in moleculaire pathogene mechanismen en vooruitgang in farmacologische technologieën hebben geleid tot een onverwachte therapeutische revolutie in ATTRv amyloïdose. Een breed spectrum van gerichte therapieën heeft reeds markttoegang verkregen en sommige andere staan op het punt dit te bereiken.
Tot voor kort waren geneesmiddelen, symptomatische verlichting en orthotope levertransplantatie de enige opties voor ATTRv met de meest gunstige resultaten bij patiënten met V30M in een vroeg stadium.
Nu zijn er nieuwe middelen ontwikkeld om de productie van zowel amyloïdogene wt en TTRv als fibrilvorming te onderdrukken. Het landschap van de huidige farmaceutische benaderingen voor ATTRv omvat TTR stabilisator, TTR silencers en TTR disruptors.
TTR stabilisator
Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) was het eerste specifieke geneesmiddel dat werd goedgekeurd voor stadium 1 ATTRv-PN op basis van een 18 maanden durende dubbelblinde placebogecontroleerde studie gevolgd door een open-label verlenging . Later ondersteunden verschillende klinische studies deze bevindingen met nieuwswaardige resultaten bij V30M patiënten en vroege ziektestadia . Tafamidis werd over het algemeen goed verdragen, zelfs gedurende lange perioden, en leidde tot een vermindering van de mortaliteit door alle oorzaken en van cardiovasculair gerelateerde ziekenhuisopnames. Tafamidis is nu goedgekeurd in de VS voor ATTR cardiomyopathie (CM).
Diflunisal, een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel, verminderde de progressie van neuropathie, ongeacht de mutatie en de ernst van de ziekte bij aanvang . Veiligheid en werkzaamheid van diflunisal werden gerapporteerd met betrekking tot neurologische en cardiale functies , en tot autonome disfunctie . Diflunisal is niet goedgekeurd voor ATTRv en kan alleen “off-label” worden gebruikt.
Epigallocatechine-3-gallate (EGCG), de belangrijkste catechine in groene thee, lijkt fibrilvorming “in vitro” en in celcultuur te kunnen voorkomen en voorgevormde fibrillen “in vitro” en in diermodellen te kunnen ontregelen . Twee studies rapporteerden een positief resultaat van groene thee consumptie bij wt- en ATTRv patiënten met cardiomyopathie.
Tolcapone stabiliseert drie leptomeningeale TTR varianten, en omdat het de bloed-hersen barrière passeert, is het voorgesteld als een therapie voor leptomeningeale amyloïdose.
AG10 werd goed verdragen en induceerde een significante stabilisatie van TTR in ATTR-CM.
TTR silencers and genome editing
TTR-gen silencing therapie met small interfering RNA (siRNA) of antisense oligonucleotide (ASO) zorgde voor een therapeutische revolutie, met bewijs dat de progressie van de ziekte kan worden vertraagd, en misschien teruggedraaid .
Zowel patisiran (een siRNA) als inotersen (een ASO van de tweede generatie) zijn door het EMA en de FDA goedgekeurd voor ATTRv-PN.
Een fase 1/2-studie met een nieuwe GalNac-geconjugeerde ASO (ION-682884) is gestart (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03728634), en een fase 3-studie is aan de gang.
Een fase 3-studie met vutrisiran, een nieuw siRNA, is ook aan de gang. CinicalTrials.gov Identifier: NCT03759379.
CRISPR/Cas9-gemedieerde genome editing-benadering is effectief gebleken in muis- en rattenmodellen . Een fase 1 oplopende-dosis trial zal worden gepland.
Fibril disruptors
Doxycycline en tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) zijn niet goedgekeurd voor ATTRv, hoewel ze beide interessante resultaten lieten zien in experimentele studies en combinatie van orale doxycycline en TUDCA stabiliseert de ziekte gedurende ten minste 1 jaar in ATTRv en wt . Een fase 3-studie van Doxy/TUDCA bij cardiale amyloïdose is aan de gang. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03481972.
Monoklonale antilichamen
Er zijn verschillende monoklonale antilichamen tegen TTR-epitopen “in vitro” getest als potentiële nieuwe geneesmiddelen .
Dezamizumab is een volledig gehumaniseerd monoklonaal IgG1 anti-SAP-antilichaam dat de immunotherapeutische klaring van amyloïd in gang zet. Vermindering van de amyloïdbelasting werd gemeld in de lever, milt en nieren na zijn toediening bij AL- en ATTR-amyloïdose .
Een klinische studie van fase 1 met PRX004 is aan de gang. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.