OMIM Entry – # 277700 – WERNER SYNDROME; WRN

TEXT

Een nummerteken (#) wordt gebruikt bij dit item omdat Werner syndroom (WRN) wordt veroorzaakt door homozygote of samengestelde heterozygote mutatie in het RECQL2 gen (604611), dat codeert voor een homoloog van het E. coli RecQ DNA helicase, op chromosoom 8p12.

Zie ook Hutchinson-Gilford progeria syndroom (HGPS; 176670), een ernstiger progeroid syndroom met vroeger begin veroorzaakt door mutatie in het LMNA gen (150330).

Werner syndroom (WRN) is een zeldzaam autosomaal recessief segmentaal progeroid syndroom. Patiënten vertonen niet alleen een uiterlijk van versnelde veroudering (vroegtijdig grijs worden, dunner worden van het haar, huidatrofie en atrofie van onderhuids vet), maar ook een aantal aandoeningen die vaak geassocieerd worden met veroudering, met inbegrip van bilateraal cataract, diabetes mellitus, osteoporose, vroegtijdige aderverkalking, en een verscheidenheid van goedaardige en kwaadaardige gezwellen (samenvatting door Oshima et al., 1996).

De kenmerken van Werner syndroom zijn sclerodermie-achtige veranderingen van de huid, met name in de extremiteiten, cataract, subcutane verkalking, voortijdige aderverkalking, diabetes mellitus, en een wizened en voortijdig verouderde facies. Een bijzonder leerzame stamboom werd gemeld door McKusick (1963). De habitus is karakteristiek, met een klein gestalte, slanke ledematen, en een gedrongen romp. De neus heeft een snavel.

Epstein et al. (1966) bestudeerden een Japanse patiënt die in Seattle woonde. Goto et al. (1981) bestudeerden 42 Japanse families met 80 getroffen personen. Autosomaal recessieve overerving werd bevestigd. Maligniteit was frequent bij de patiënten en in de families in het algemeen. HLA was niet gekoppeld. De frequentie van Werner syndroom in Japan werd geschat op ongeveer 3 per miljoen personen. De oorsprong van de grootouders van de gevallen zou van belang zijn.

Ruprecht (1989) meldde dat in 10 van 18 ogen van 9 patienten met het syndroom van Werner, cataract operatie werd gecompliceerd door wond dehiscentie en de gevolgen daarvan. Bovendien, corneale endotheliale decompensatie trad op in 8 ogen. Met het oog op het verminderde groeipotentieel van fibroblasten, stelde hij kleine chirurgische incisies voor en andere wijzigingen van de gebruikelijke procedures van cataract chirurgie, met inbegrip van geen lokaal of systemisch gebruik van cortisone.

Khraishi et al. (1992) beschreven een 47-jarige vrouw met WRN die was verkeerd gediagnosticeerd als het hebben van progressieve systemische sclerose met metastatische calcificatie voor 12 jaar en ontwikkelde vervolgens een pijnlijke, distale femorale, osteoblastische corticale juxticaarticulaire laesie met exuberante weke delen calcificatie. Deze laesie bleek een osteosarcoom te zijn waarvoor amputatie nodig was.

Goto et al. (1996) vonden in de literatuur 124 case rapporten van neoplasie en Werner syndroom uit Japan en 34 case rapporten van buiten Japan, van 1939 tot 1995. Zij vonden een grotere diversiteit van neoplasie in WRN dan eerder bekend was. In Japan, waren er 127 kankers, 14 goedaardige meningioma’s, en 5 myeloide aandoeningen, in vergelijking met 30 kankers, 7 goedaardige meningioma’s, en 2 myeloide aandoeningen, in niet-Japanners. De verhouding van epitheliale tot niet-epitheliale kankers was ongeveer 1:1 voor Japanners en voor niet-Japanners, in plaats van de gebruikelijke 10:1. Beide series hadden een overmaat aan weke delen sarcoom (STS), osteosarcoom, myeloïde aandoeningen, en goedaardig meningioom. Bovendien hadden de Japanners een overmaat aan schildklierkanker en melanoom, waaronder 5 intranasaal en 13 aan de voet. STS, osteosarcoom, melanoom en schildkliercarcinoom maakten 57% uit van alle kanker in WRN vergeleken met een verwachte 2%, gebaseerd op de Osaka bevolking tussen 25 en 64 jaar oud. Meervoudige tumoren werden gemeld in 19 Japanners en 5 niet-Japanners. In Japan, 9 eerstegraads familieleden had WRN en kanker, van wie 6 concordant waren wat betreft plaats en / of celtype.

Martin (1997) gaf een doordacht overzicht van de vraag of de Werner mutatie een bonafide afspiegeling is van mechanismen van “normale veroudering.

Mohaghegh en Hickson (2001) bespraken de DNA helicase deficiënties die geassocieerd zijn met kanker aanleg en vroegtijdige veroudering aandoeningen.

Chromosomale Instabiliteit in Werner Syndroom

‘Variegated translocation mosaicism’ was de aanduiding voorgesteld door W. W. Nichols (Hoehn et al., 1975) voor een fenomeen dat hij en anderen waargenomen in cellen van patienten met het syndroom van Werner: huid fibroblast cellijnen waren meestal samengesteld uit een of meer klonen, elk gekenmerkt door een onderscheidende, blijkbaar evenwichtige translocatie. Salk (1982) vond dat somatische cellen van Werner syndroom patienten een neiging tot het ontwikkelen van chromosomale afwijkingen, met inbegrip van translocaties, inversies, en deleties onthullen. In fibroblast cellijnen en lymfoblastoide cellijnen gemaakt van circulerende B lymfocyten bij 2 broers geboren uit de eerste-nicht ouders, Schonberg et al. (1984) aangetoond bonte translocatie mozaïcisme evenals de verkorte levensduur kenmerkend voor cellijnen van deze patienten.

In studies met clastogenen, Gebhart et al. (1988) concludeerden dat Werner syndroom cellen een aantal biochemische verschillen vertonen die hen onderscheiden van die van andere klassieke chromosoom instabiliteit syndromen.

Fukuchi et al. (1989) toonden een verhoogde frequentie van chromosomale deleties in cellijnen van patienten met WRN. Scappaticci et al. (1990) vonden meerdere numerieke en structurele chromosomale afwijkingen in gekweekte lymfocyten van 4 patienten met het syndroom van Werner; een aantal van de veranderingen waren klonaal.

Fukuchi et al. (1990) vonden een 8-voudige hogere gemiddelde frequentie van 6-thioguanine-resistente lymfocyten bij patienten met het syndroom van Werner in vergelijking met normale controles, wat suggereert dat er sprake was van verhoogde spontane chromosoom herschikkingen en deleties in WRN cellen in overeenstemming met een menselijke genomische instabiliteit of ‘mutator’ syndroom. Monnat et al. (1992) bepaalde het knooppunt regio sequenties van deleties in het HPRT gen (308000) van thioguanine-resistente Werner syndroom fibroblasten. Gezien het potentieel voor homologe recombinatie tussen kopieën van herhaalde DNA sequenties die ongeveer een derde van het menselijke HPRT gen vormen, waren zij verrast te ontdekken dat alle deleties werden gegenereerd door niet-homologe recombinatie van donor-DNA duplexen die weinig nucleotide sequentie-identiteit delen. Geen verschil in structuur of complexiteit werd waargenomen tussen deleties geisoleerd uit Werner syndroom fibroblasten of uit myeloide leukemie cellen. Dit suggereerde aan Monnat et al. (1992) dat de Werner syndroom deletie mutator gebruik maakt van deletie mutagenese routes die vergelijkbaar of identiek zijn aan die gebruikt worden in andere menselijke somatische cellen.

Ogburn et al. (1997) vonden dat geïmmortaliseerde B lymfocyten van individuen met het syndroom van Werner overgevoelig waren voor 4-nitro-quinoline-1-oxide (4NQO), ter ondersteuning van eerder werk op T lymfocyten. Zij toonden ook aan dat B cellijnen van klinisch normale heterozygote dragers, met ongeveer 50% residuele helicase activiteit, vertoonden een intermediaire gevoeligheid voor deze genotoxische agent. Aangezien de prevalentie van dragers 1 op 150 tot 1 op 200 bedraagt, suggereerden Ogburn et al. (1997) dat een met dragerschap geassocieerd schadelijk fenotype een potentieel gevaar voor de volksgezondheid zou kunnen opleveren. Moser et al. (2000) gebruikten de glycophorine A (GPA) somatische cel mutatie assay (Jensen and Bigbee, 1996) om genetische instabiliteit in vivo te analyseren bij WRN patiënten en heterozygoten. GPA variant frequenties werden bepaald voor 11 patiënten en 10 heterozygote familieleden die gezamenlijk droegen 10 verschillende WRN mutaties. Een toename van de variant frequentie was sterk leeftijd-afhankelijk in WRN patiënten. Allel verlies varianten werden ook aanzienlijk verhoogd in heterozygote familieleden, waardoor het eerste bewijs voor in vivo genetische instabiliteit in heterozygote dragers in een autosomaal recessief genetische instabiliteit syndroom.

Prince et al. (1999) toonden aan dat Werner syndroom fibroblast cellijnen ongewoon gevoelig zijn voor de DNA-beschadigende agent 4NQO, maar niet voor gammastraling of waterstofperoxide. De fusie van 4NQO-sensitieve WRN en 4NQO-resistente controle fibroblast cellijnen gegenereerd prolifererende cel hybriden die WRN eiwit uitgedrukt en waren 4NQO-resistent. Deze resultaten vestigden de recessieve aard van de 4NQO gevoeligheid in WRN cellijnen en op voorwaarde dat een cellulaire test voor WRN eiwit functie.

Crabbe et al. (2007) toonden aan dat replicatie-geassocieerd telomeer verlies verantwoordelijk was voor chromosoom fusies gevonden in Werner syndroom fibroblasten. Met behulp van metafase analyse, toonden de auteurs aan dat telomeer rek door telomerase (TERT; 187270) aanzienlijk verminderde het uiterlijk van nieuwe chromosomale afwijkingen in cellen met een gebrek aan de WRN helicase, vergelijkbaar met de complementatie van Werner syndroom cellen met de WRN helicase. Crabbe et al. (2007) stelden een mechanisme voor waarin het ontbreken van WRN helicase activiteit resulteert in dramatische telomeer verlies van individuele zuster chromatiden, waardoor een DNA schade en reparatie respons die leidt tot chromosoom fusie-breuk cycli en genomische instabiliteit. De bevindingen suggereerden dat genoom instabiliteit in Werner syndroom cellen, die kan leiden tot kanker, direct afhankelijk is van telomeer disfunctie.

Bauer et al. (1986) vonden dat fibroblasten van een patient met het syndroom van Werner een sterk verzwakte mitogene reactie op plaatjes-afgeleide groeifactor (PDGF; zie 190040) en fibroblast groeifactor (FGF; zie 131220) hadden ondanks normale cellulaire groeifactor binding en receptoren. De bevindingen suggereerden dat een defect in groeifactor-gemedieerde routes kunnen bijdragen aan de WRN fenotype.

De eindige replicatieve levensduur van menselijke cellen in vitro, de Hayflick fenomeen (Hayflick, 1965), is te wijten aan de stochastische verlies van replicatief vermogen in een continu toenemende fractie van pasgeboren cellen bij elke generatie. Normale menselijke fibroblasten bereiken ongeveer 60 populatie verdubbelingen in cultuur, terwijl Werner syndroom cellen bereiken meestal slechts ongeveer 20 populatie verdubbelingen. Er zijn 2 alternatieve kinetische verklaringen voor de verminderde levensduur van Werner syndroom cellen. Ten eerste, de eerste fractie van fietsende cellen in een vers explant kan ongeveer hetzelfde zijn als in een explant afkomstig van een normaal onderwerp, maar de snelheid van het verlies van reproductieve capaciteit kan veel hoger zijn in Werner syndroom cellen. Ten tweede, wanneer vers geexplanteerd, kunnen de Werner syndroom cellen bevatten een veel kleinere fractie van fietsen cellen, die hun reproductieve vermogen verliezen in een normaal tempo. Natuurlijk, een combinatie van de 2 mechanismen is mogelijk. Om onderscheid te maken tussen de 2 belangrijkste hypotheses, Faragher et al. (1993) bestudeerde cellen van een obligate heterozygoot, het bepalen van de fractie van cellen in S-fase gedurende de levensduur van de culturen. Zij vonden dat de cellen in deze culturen meestal verlaten, blijkbaar onomkeerbaar, van de celcyclus in een sneller tempo dan normale cellen deden, hoewel voor het grootste deel ze begonnen met een goede replicatieve vermogen. Zij stelden voor dat het Werner syndroom gen een ’tellen’ gen is dat het aantal keren dat menselijke cellen in staat zijn zich te delen voor de terminale differentiatie controleert. Thweatt en Goldstein (1993) kwamen tot een soortgelijke hypothese. Zij wezen erop dat verschillende overgeëxpresseerde gensequenties geisoleerd uit een Werner syndroom fibroblast cDNA bibliotheek de capaciteit bezaten om DNA synthese te remmen en vele normale biochemische processen te verstoren. Omdat een soortgelijke constellatie van genen is overexpressed in senescente normale fibroblasten, de bevindingen suggereerde een gemeenschappelijke moleculaire genetische route voor replicatieve senescentie in de 2 soorten cellen. Thweatt en Goldstein (1993) voorgesteld dat het primaire defect in WRN is een mutatie in een gen voor een trans-acting repressor eiwit dat zijn bindende affiniteit vermindert voor gedeelde regulerende regio’s van verschillende genen, waaronder die die coderen remmers van DNA-synthese. De mutant WRN repressor gen triggers een opeenvolging van voortijdige expressie van remmers van DNA-synthese en andere genen, met als gevolg remming van DNA-synthese en vroegtijdige cellulaire senescentie, gebeurtenissen die veel later optreden in normale cellen.

Matsumoto et al. (1997) presenteerden bewijs dat de helicase die defect is in Werner syndroom het nucleaire lokalisatie signaal (NLS) mist en dat dit leidt tot een verminderde nucleaire import als een belangrijke bijdragende factor in de moleculaire pathologie van de aandoening. De bevinding hielp om het raadsel te verklaren dat de meeste Werner syndroom patienten vergelijkbare klinische fenotypes hebben, ongeacht hoe verschillend hun mutaties zijn. De rol van de Werner syndroom helicase speelt in de kern in het voorkomen van vroegtijdige veroudering moet nog worden opgehelderd.

Wyllie et al. (2000) toonden aan dat gedwongen expressie van telomerase (187270) in Werner syndroom fibroblasten verleende verlengde cellulaire levensduur en waarschijnlijk onsterfelijkheid. Telomerase activiteit en telomeer uitbreiding was voldoende om voortijdige veroudering van Werner syndroom fibroblast culturen te voorkomen. De bevindingen suggereerden dat een gevolg van het Werner syndroom defect is een versnelling van de normale telomeer-gedreven replicatieve senescentie, en stelde een route naar therapeutische interventie in deze menselijke progeroid syndroom.

Krejci et al. (2003) verduidelijkt de rol van Srs2 in recombinatie modulatie door het zuiveren van haar gecodeerde product en het onderzoeken van de interacties met de RAD51 recombinase (179617). Srs2 heeft een robuuste ATPase activiteit die afhankelijk is van enkelstrengs DNA en bindt RAD51, maar de toevoeging van een katalytische hoeveelheid Srs2 aan RAD51-gemedieerde recombinatiereacties veroorzaakt ernstige remming van deze reacties. Krejci et al. (2003) toonden aan dat Srs2 werkt door RAD51 los te maken van het enkelstrengs DNA. De vermindering van de recombinatie-efficiëntie door Srs2 komt dus voornamelijk voort uit zijn vermogen om het RAD51 presynaptische filament efficiënt te ontmantelen. Krejci et al. (2003) suggereerden dat hun bevindingen implicaties hebben voor de basis van Bloom (210900) en Werner syndromen, die worden veroorzaakt door mutaties in DNA helicasen en worden gekenmerkt door verhoogde frequenties van recombinatie en een predispositie voor kanker en versnelde veroudering.

Baird et al. (2004) toonden aan dat de gemiddelde snelheid van telomeer verkorting in WRN bulk culturen varieerde tussen die van normale fibroblasten (99 bp / populatie verdubbeling) en 4 keer dat van normaal (355 bp / populatie verdubbeling). Telomeer erosie tarieven in klonen van WRN cellen waren veel minder in vergelijking met bulk culturen, net als de varianties van de telomeer lengte distributies. Het algemene gebrek aan lengte heterogeniteit en de normale erosie tarieven van de klonale populaties waren consistent met eenvoudige eind-replicatie verliezen als de belangrijkste bijdrage aan telomeer erosie in WRN cellen. De auteurs stelden voor dat telomeer dynamiek op de single-cel niveau in WRN fibroblasten zijn niet significant verschillend van die in normale fibroblasten, en suggereerde dat de versnelde replicatieve daling gezien in WRN fibroblasten kan niet het gevolg zijn van versnelde telomeer erosie.

Omdat insuline resistentie bij Werner syndroom kan te wijten zijn aan defecte signalering distaal van de insuline receptor (147670), Izumino et al. (1997) analyseerde de metabole effecten van troglitazone, een antidiabetisch geneesmiddel dat insuline actie sensibiliseert, bij 5 patienten met het syndroom van Werner. Elke patient werd behandeld met 400 mg / dag van troglitazone gedurende 4 weken en onderging een 75-g orale glucose tolerantie test (OGTT) en frequent bemonsterde iv glucose tolerantie tests. De behandeling verminderde het gebied onder de curve van glucose en insuline in de OGTT met respectievelijk 26% en 43%. De glucosetolerantie, uitgedrukt als de glucoseverwijderingssnelheid, verbeterde aanzienlijk (1,36 +/- 0,16 tot 1,94 +/- 0,30%/min; P minder dan 0,005). De auteurs vonden dat troglitazone glucose intolerantie gemedieerd door verhoogde insuline gevoeligheid evenals glucose effectiviteit, zoals beoordeeld door minimale analyse, bij Werner syndroom patienten verbetert.

In een studie van 21 Japanse families afkomstig uit 16 verschillende prefecturen, Goto et al. (1992) deden koppelingsstudies die een nauwe koppeling aantoonden van WRN aan een groep van markers op chromosoom 8. Ten minste 3 van de 4 volgende belangrijke tekenen waren nodig voor de diagnose: karakteristieke habitus en gestalte, vroegtijdige veroudering, scleroderma-achtige huidveranderingen, en endocriene abnormaliteiten. De eerste aanwijzing voor een verband was een verhoogde homozygositeit voor ankyrine (ANK1; 612641) en D8S87. De ANK1 locus is gelegen op 8p11.2. Het Werner syndroom toonde een maximale lod score van 2,89 bij theta = 0,058 voor koppeling met ANK1. Een multipoint lod score van 9,92 werd verkregen voor de koppeling van Werner syndroom met 3 markers. Geen koppeling werd gevonden met lipoproteine lipase (238600), en ander bewijs suggereerde dat dit locus dichter bij 8pter ligt dan het Werner syndroom locus. Een waarschijnlijke locatie voor het WRN gen bleek te zijn 8p12-p11. Schellenberg et al. (1992) bevestigde de toewijzing door homozygositeit in kaart brengen, dat wil zeggen, koppeling analyse met behulp van getroffen individuen uit de eerste-of tweede-nicht huwelijken. Een piek lodingscore van 5.58 bij een recombinatiefractie van 0.03 werd verkregen met D8S87.

Met behulp van koppelingsstudies bepaalden Thomas et al. (1993) dat de hereguline locus (142445) distaal van WRN ligt en dat ANK1 en PLAT (173370) in die volgorde aan de centromerische zijde van WRN liggen.

Nakura et al. (1994) bestudeerde 27 Werner syndroom rassen van verschillende etnische afkomst, waarvan 26 consanguine waren. In 24 van deze families, werd de getroffen onderwerp gegeven de diagnose van definitieve Werner syndroom en getroffen onderwerpen in de overige 3 stambomen werden gegeven de diagnose van waarschijnlijke Werner syndroom. Met 2-punts koppeling analyse met behulp van 13 korte tandem repeat polymorfe sites op 8p, Nakura et al. (1994) vonden dat de locus een maximale lod score oplevert bij de kleinste recombinatie fractie was D8S339. Lod scores van meer dan 3.0 werden met deze marker verkregen voor zowel Japanse als Kaukasische families. Multipoint analyse van de markers leverde een maximale lod-score van 17,05 op een afstand van ongeveer 0,6 cM van D8S339. In combinatie met de analyse van homozygositeit in onderwerpen van inteelt stambomen, gaven de gegevens aan dat de WRN locus tussen D8S131 en D8S87 ligt, in een 8,3 cM interval dat D8S339 bevat.

Yu et al. (1994) gebruikt linkage disequilibrium in een poging om de locatie van het WRN gen te beperken. Zij vonden dat D8S339 en 2 polymorfismen op de glutathione reductase locus (138300) sterke statistisch significante aanwijzingen vertoonden van disequilibrium met WRN in de Japanse bevolking, maar niet in de Kaukasische bevolking. Bovendien toonden zij aan dat een beperkt aantal haplotypes zijn geassocieerd met de ziekte in beide populaties en dat deze haplotypes definiëren clusters van schijnbaar verwante haplotypes die kunnen identificeren zo veel als 8 of 9 onafhankelijke WRN mutaties in deze 2 populaties.

Ye et al. (1995) gebruikten homozygositeit mapping met markers afgeleid van een 8p22-p12 microdissectie bibliotheek om leden van Japanse families met WRN te typeren. Eén marker, MS8-134 (D8S1055), vertoonde een lod score van meer dan 20 bij theta = 0,00.

Yu et al. (1996) identificeerde 4 mutaties in het WRN gen bij patienten met het syndroom van Werner. Twee van de mutaties (604611.0003 en 604611.0004) waren splice-junction mutaties met het voorspelde resultaat is de uitsluiting van exonen uit de uiteindelijke boodschapper RNA. Een van deze mutaties (604611.0004), die resulteerde in een frameshift en een voorspelde afgeknotte eiwit, werd gevonden in de homozygote toestand in 60% van de onderzochte Japanse Werner syndroom patienten. De andere 2 mutaties waren nonsense mutaties (604611.0001 en 604611.0002). De identificatie van een gemuteerde putatieve helicase als het genproduct van het WRN gen suggereerde aan Yu et al. (1996) dat defect DNA-metabolisme is betrokken bij een complex proces van veroudering bij Werner syndroom patienten.

Oshima et al. (1996) rapporteerde 9 nieuwe WRN mutaties in 10 Werner syndroom patienten, waaronder 4 Japanse patienten en 6 Kaukasische patienten. Deze mutaties bevonden zich op verschillende plaatsen in het coderende gebied. Oshima et al. (1996) merkte op dat alle WRN mutaties gevonden tot op heden ofwel een stopcodon maken of frameshifts veroorzaken die leiden tot voortijdige beeindigingen. Zij merkten op dat de WRN eiwit is gedeeltelijk homoloog aan RecQ helicasen en dat het 7 helicase motieven, waarvan er 2 zijn gevonden in alle ATP-bindende eiwitten bevat. Oshima et al. (1996) bekeken in het kort de functies van helicasen en meldden dat DNA helicasen betrokken zijn bij een aantal moleculaire processen, waaronder het afwikkelen van DNA tijdens de replicatie, DNA reparatie, en nauwkeurige chromosomale segregatie.

Goto et al. (1997) bestudeerde de helicase genmutaties eerder beschreven door Yu et al. (1996) in 89 Japanse Werner syndroom patienten. Vijfendertig (39,3%) waren homozygoot voor mutatie 4 (604611.0004); 1 (1,1%) was homozygoot voor mutatie 1 (604611.0001); 6 (6,7%) waren positief voor zowel de mutaties 1 en 4; 1 was homozygoot voor een nieuwe mutatie, die zij aanduidden mutatie 5 (604611.0005); 13 (14,6%) hadden een enkel exemplaar van mutatie 4; 3 (3,4%) hadden een enkel exemplaar van mutatie 1; en de overige 30 (33,8%) waren negatief voor alle 5 mutaties. Van de 178 chromosomen bij de 89 patiënten waren er 89 (50%) met mutatie 4, 11 (6,2%) met mutatie 1, en 2 (1,1%) met mutatie 5. In 76 chromosomen (42,7%), werd geen mutatie geïdentificeerd.

Yu et al. (1997) gescreend Werner syndroom onderwerpen voor mutaties en geidentificeerd 5 nieuwe. Vier van deze nieuwe mutaties ofwel gedeeltelijk verstoord de helicase domein regio of resulteerde in voorspelde eiwit-producten die niet de hele helicase regio. Hun resultaten bevestigden dat mutaties in het WRN gen verantwoordelijk zijn voor Werner syndroom. Bovendien is de locatie van de mutaties aangegeven dat de aanwezigheid of afwezigheid van het helicase domein geen invloed heeft op het Werner syndroom fenotype, wat suggereert dat dit syndroom het gevolg is van volledig verlies van functie van het WRN gen produkt.

Moser et al. (1999) beoordeeld het spectrum van WRN mutaties in Werner syndroom, de organisatie en de potenti?le functies van het WRN eiwit, en de mogelijke mechanismen die het verlies van de WRN functie met de klinische en cellulaire fenotypes van Werner syndroom.

Monnat (1999) aangehaald resultaten van zijn eigen laboratorium en van dat van de AGENE Research Institute waaruit blijkt dat 80% van de WRN mutaties in de Japanse Werner syndroom patienten leidde tot een gebrek aan detecteerbare mutant eiwit. Zo veel en misschien wel alle Werner syndroom-geassocieerde WRN mutaties zijn waarschijnlijk functioneel gelijkwaardige null allelen. Deze resultaten zijn in tegenspraak met de suggestie van Ishikawa et al. (1999) dat een ander spectrum van mutaties in het WRN gen in het Japans een hoger risico van schildkliercarcinoom van het papillaire of folliculaire type kan geven. Echter, de consistente afwezigheid van WRN eiwit in de cellen van patienten met het syndroom van Werner zou zowel de ontwikkeling van schildklier carcinoom met folliculaire en anaplastische, in tegenstelling tot de meer papillaire, histologie kunnen bevorderen en gedeeltelijk verklaren.

Gebruik makend van cDNA micro analyse, Kyng et al. (2003) vonden dat fibroblasten van 4 patienten met het syndroom van Werner en fibroblasten van 5 oudere controle personen (gemiddelde leeftijd 90 jaar) transcriptie wijziging van 435 (6,3%) van 6.192 onderzochte genen vertoonden in vergelijking met cellen van jong volwassen controles. Van de 435 genen, 91% van de 249 genen met bekende functie had vergelijkbare transcriptie veranderingen in zowel Werner syndroom patienten en normale ouderdom controles. De belangrijkste functionele categorieen van de vergelijkbaar getranscribeerde genen van bekende functie opgenomen DNA / RNA metabolisme, celgroei, en stress respons. Kyng et al. (2003) concludeerde dat Werner syndroom een goed model kan zijn voor normale veroudering en dat beide processen zijn gekoppeld aan veranderde transcriptie.

Thomas et al. (1993) sloot het FGFR1 gen (136350) uit als de plaats van de mutatie in Werner syndroom.

In bloedmonsters van Werner syndroom patienten, Sadakane et al. (1994) grote inserties of deleties geidentificeerd in het DNA polymerase beta gen (POLB; 174760), die kaarten op 8p12-p11. Een 107-bp insertie werd gevonden in 2 onafhankelijke Werner syndroom patienten en in de drager moeder van 1 van de patienten, maar niet in een niet getroffen zus of in een gezonde populatie. De auteurs suggereerden dat mutaties in het POLB gen ten grondslag kan liggen aan de aandoening. Echter, Chang et al. (1994) presenteerde een aantal lijnen van bewijs suggereert dat POLB niet het Werner syndroom gen is. Activiteit gelen toonde een normale enzymactiviteit en elektroforetische mobiliteit. Nucleotide sequentie analyse van de gehele coderende regio niet aan te tonen mutaties, hoewel fouten in de gepubliceerde sequentie voor POLB werden ontdekt. Single-strand-conformatiepolymorfisme (SSCP) en heteroduplex-analyses leverden geen aanwijzingen op voor mutaties in de promotorregio. Een nieuw ontdekt polymorfisme bracht geen homozygositeit door afstamming aan het licht bij een consanguine patiënt. Fluorescentie in situ hybridisatie plaatste het POLB-gen centromeric tot D8S135 op 8p11.2, buiten het gebied van de piek lod scores voor Werner syndroom.

Lombard et al. (2000) gegenereerd muizen met een mutatie die expressie van de C-uiteinde van de helicase domein van het WRN eiwit elimineerde. Mutant muizen werden geboren op de verwachte mendeliaanse frequentie en vertoonden geen openlijke histologische tekenen van versnelde veroudering. De muizen waren in staat om te leven na 2 jaar oud. Cellen van deze dieren vertoonden geen verhoogde gevoeligheid voor 2 genotoxines. De gemuteerde fibroblasten verouderden echter ongeveer 1 passage eerder dan de controle muizen. Belangrijk is dat muizen die dubbel homozygoot voor WRN en p53 (191170) tekortkomingen vertoonden een verhoogde sterfte ten opzichte van dieren die heterozygoot waren voor WRN tekortkoming en homozygoot voor p53 null. Lombard et al. (2000) overwogen mogelijke modellen voor de synergie tussen p53 en WRN mutaties voor de bepaling van de levensduur.