De stollingscascade is een ingewikkeld proces dat door vele factoren wordt gestuurd. Het remmen van één element kan het hele proces uitschakelen. De laatste stappen van het stollingstraject bestaan uit de omzetting van protrombine in trombine via protrombinase en factor Xa. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine, waardoor een stolsel ontstaat. Directe factor Xa-remmers verminderen de trombine productie door selectief de factor Xa en prothrombinase activiteit te remmen. Directe trombineremmers, zoals dabigatran, remmen trombine om de vorming van fibrine en de ontwikkeling van een stolsel te voorkomen.2-6
THERAPEUTISCH GEBRUIK
Hoewel er nuances bestaan tussen specifieke geneesmiddelen, hebben NOAC’s over het algemeen vergelijkbare indicaties, zoals het verminderen van het risico op beroerte en systemische embolie (bij niet-valvulair atriumfibrilleren) en het behandelen en voorkomen van diepe veneuze trombose en longembolie. De gebruikelijke dosering en toediening van elke NOAC is minder patiëntspecifiek dan warfarine. Dabigatran 150 mg moet tweemaal daags worden toegediend met een vol glas water. De dosering van rivaroxaban varieert op basis van de indicatie, met een dosis variërend van 10 tot 20 mg en een frequentie van eenmaal of tweemaal daags. De 15- en 20-mg rivaroxaban tabletten moeten met voedsel worden ingenomen, hoewel dit geen vereiste is voor de 10-mg tablet. De apixabandosis en -frequentie varieert op basis van de indicatie, maar varieert van 2,5 tot 10 mg eenmaal of tweemaal daags. Edoxaban wordt gedoseerd op 60 mg eenmaal daags, ongeacht de indicatie. Doseringsaanpassingen voor specifieke creatinineklaring of geneesmiddelinteracties worden vermeld in de bijsluiters.2-6
COMPARATIEVE EFFICACY
Het ontbreken van directe head-to-head onderzoeken maakt het moeilijk om de werkzaamheid en veiligheid van NOAC’s te vergelijken. De klinische onderzoeken die zijn gebruikt voor de basis van de goedkeuring waren echter vergelijkbaar, en elk onderzoek was een multinationaal non-inferioriteitsonderzoek waarbij de medicatie werd vergeleken met warfarine (gedoseerd tot een beoogde internationale genormaliseerde ratio van 2:3) en waarbij een primair samengesteld eindpunt van het optreden van een eerste beroerte of systemische embolische gebeurtenis werd gebruikt. Hoewel de marges van non-inferioriteit tussen de studies verschilden, toonde elk nieuw geneesmiddel significant non-inferioriteit ten opzichte van warfarine aan. Elke studie onderzocht ook de veiligheid van elk nieuw geneesmiddel in vergelijking met warfarine, waarbij specifiek aandacht werd besteed aan verschillende bloedingsrisico’s.3-7
Hoewel er beperkingen zijn, kunnen indirecte vergelijkingen nuttig zijn om verschillen tussen NOAC’s vast te stellen. Skjøth en collega’s vergeleken de werkzaamheid en veiligheidseindpunten van 4 klinische onderzoeken (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF, en ARISTOTLE) waarin NOAC’s werden vergeleken met warfarine. Vergeleken met edoxaban (60 mg) was apixaban vergelijkbaar qua werkzaamheid, maar geassocieerd met minder klinisch relevante of ernstige bloedingen (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). Dabigatran toonde een grotere werkzaamheid dan edoxaban (beroerte HR 0,73; 95% CI, 0,55- 0,96), hoewel het ook geassocieerd was met meer “andere locatie-bloedingen”. Er was geen verschil tussen edoxaban en rivaroxaban met betrekking tot werkzaamheid of mortaliteit, maar rivaroxaban was geassocieerd met meer ernstige of klinisch relevante bloedingen (HR 1,20; 95% CI, 1,08-1,32).
ADVERSE REACTIES
De meeste bijwerkingen geassocieerd met NOAC’s zijn gerelateerd aan een verhoogd risico op bloedingen, die aanzienlijk en zelfs fataal kunnen zijn. Patiënten moeten worden voorgelicht over de tekenen en symptomen van bloedverlies. Medicijnen die een verhoogd risico op bloedingen veroorzaken (antiplaatjesmiddelen, heparine, fibrinolytische therapie en op lange termijn niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) verhogen dit risico nog. Dabigatran en rivaroxaban hebben percentages van ernstige bloedingen die vergelijkbaar zijn met die van warfarine (dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Apixaban en edoxaban hebben een verlaagd risico op bloedingen vergeleken met warfarine (apixaban HR 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; 95% CI, 0,73-0,97). Andere bijwerkingen omvatten gastro-intestinale reacties zoals dyspepsie en gastro-oesofageale refluxziekte.2-7
RUG INTERACIES
Alle 4 NOAC’s zijn substraten van de P-glycoproteïne (P-gp)-transporter, en rivaroxaban en apixaban zijn ook substraten van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Elke gelijktijdig toegediende medicatie die CYP3A4 en/of P-gp induceert of remt, kan de blootstelling van deze middelen wijzigen. Rivaroxaban en apixaban mogen niet worden toegediend met gecombineerde P-gp- en CYP3A4-remmers (bv. ketoconazol, ritonavir, claritromycine) of induceerders (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampine, sint-janskruid). Dabigatran en edoxaban mogen niet worden gebruikt met P-gp-inductoren, zoals rifampine. Een dosisverlaging voor P-gp-remmers en dabigatran is niet nodig, tenzij de patiënt een matige nierinsufficiëntie heeft (creatinineklaring 30-50 ml/min).2-6
Veiligheidskwesties
Het belangrijkste risico van NOAC-middelen zijn bloedingen. Omgekeerd, als een oraal anticoagulans voortijdig wordt gestaakt, kan het risico op trombotische voorvallen toenemen als niet met een alternatief anticoagulans wordt begonnen. In het geval dat het effect van een anticoagulans moet worden teruggedraaid (bijvoorbeeld bij een spoedoperatie), kunnen VKA’s worden teruggedraaid met vitamine K, vers ingevroren plasma of protrombinecomplexconcentraat. Reversale middelen voor NOAC’s zijn beperkter. Idarucizumab, een omkeermiddel specifiek voor dabigatran, werd in oktober 2015 goedgekeurd; omkeermiddelen voor andere NOAC’s zijn in ontwikkeling.1,8
- FDA keurt nieuw antiplateletgeneesmiddel goed dat tijdens hartprocedure wordt gebruikt. Website van de Food and Drug Administration. 22 juni 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Accessed August 21, 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Website van de Food and Drug Administration. 15 april 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Accessed September 25, 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Bijgewerkt juli 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Updated June 30, 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. 10 maart 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, is assistent-professor klinisch onderwijs aan de UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers is een PharmD kandidaat aan de UNC Eshelman School of Pharmacy.