Het drong tot Eian Kantor door op een zaterdag begin april toen hij een kop thee zette van verse muntblaadjes: hij was zijn reukzin kwijt. De thee rook verdacht veel naar helemaal niets. Kantor snuffelde in de koelkast, snuffelde aan potten augurken, chilisaus en knoflook – niets.
Sinds de staat New York eind maart werd afgesloten, waren Kantor, 30 jaar oud, en zijn vriendin afgezonderd gebleven in hun appartement in Queens, N.Y.. Hij vermoedde dus niet dat hij COVID-19 had, ondanks lichte koorts die hij wijt aan seizoensgebonden allergieën. Toen hij eindelijk in staat was om zich weken na zijn verlies van reukzin, of anosmie, te laten testen, testte hij negatief. Maar maanden later, zegt hij, bleek uit verschillende tests dat zijn antilichamen tegen het nieuwe coronavirus “buiten proporties hoog waren, wat bevestigde dat ik het had gehad.”
Van de mensen met COVID-19 heeft naar schatting 80 procent reukstoornissen, en velen hebben ook dysgeusie of ageusie (een verstoring of verlies van smaak, respectievelijk) of veranderingen in chemesthesis (het vermogen om chemische irriterende stoffen te voelen, zoals hete pepers). Geurverlies komt zo vaak voor bij mensen met de ziekte dat sommige onderzoekers het gebruik ervan als diagnostische test hebben aanbevolen omdat het een betrouwbaarder marker kan zijn dan koorts of andere symptomen.
Een aanhoudend mysterie is hoe het nieuwe coronavirus zijn slachtoffers van deze zintuigen berooft. In het begin van de pandemie maakten artsen en onderzoekers zich zorgen dat COVID-gerelateerde anosmie erop zou kunnen wijzen dat het virus via de neus in de hersenen terechtkomt, waar het ernstige en blijvende schade zou kunnen aanrichten. Een vermoedelijke route zou zijn via de olfactorische neuronen die geuren in de lucht waarnemen en deze signalen naar de hersenen doorsturen. Maar studies hebben aangetoond dat dit waarschijnlijk niet het geval is, zegt Sandeep Robert Datta, een neurowetenschapper aan de Harvard Medical School. “Mijn gestaltlezing van de gegevens tot nu toe suggereert dat de primaire bron van de belediging eigenlijk in de neus ligt, in het neusepitheel,” de huidachtige laag van cellen die verantwoordelijk is voor het registreren van geuren. “Het lijkt erop dat het virus vooral steuncellen en stamcellen aanvalt en niet direct neuronen,” zegt Datta. Maar dat feit betekent niet dat neuronen niet kunnen worden aangetast, benadrukt hij.
Olfactorische neuronen hebben geen angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) receptoren, die het virus toegang tot cellen geven, op hun oppervlak. Maar sustentaculaire cellen, die olfactorische neuronen op belangrijke manieren ondersteunen, zijn bezaaid met de receptoren. Deze cellen houden het delicate evenwicht van zoutionen in het slijm in stand waarvan de neuronen afhankelijk zijn om signalen naar de hersenen te sturen. Als dat evenwicht wordt verstoord, kan dat leiden tot een onderbreking van de neuronale signaaloverdracht en daarmee van de reuk. De stofwisselingscellen leveren ook de metabolische en fysieke ondersteuning die nodig is om de vingervormige trilhaartjes op de reukneuronen, waar de geurreceptoren geconcentreerd zijn, in stand te houden. “Als je die trilhaartjes fysiek verstoort, verlies je het vermogen om te ruiken,” zegt Datta.
In een studie in Brain, Behavior and Immunity, infecteerde Nicolas Meunier, een neurowetenschapper aan de Paris-Saclay Universiteit in Frankrijk, de neuzen van gouden Syrische hamsters met SARS-CoV-2, het virus dat COVID veroorzaakt. Slechts twee dagen later was ongeveer de helft van de sustentaculaire cellen van de hamsters geïnfecteerd. Maar olfactorische neuronen waren zelfs na twee weken niet geïnfecteerd. En opvallend genoeg waren de olfactorische epitheelcellen volledig los, wat volgens Meunier leek op het vervellen van de huid na zonnebrand. Hoewel de olfactorische neuronen niet geïnfecteerd waren, waren hun trilharen volledig verdwenen. “Als je de trilharen verwijdert, verwijder je de reukreceptoren en het vermogen om geurstoffen te detecteren,” zegt hij.
Disruptie van het reukepitheel zou het verlies van de reuk kunnen verklaren. Het blijft echter onduidelijk of de schade wordt aangericht door het virus zelf of door binnendringende immuuncellen, die Meunier na infectie waarnam. De wijdverspreide meldingen van anosmie bij COVID zijn niet typerend voor andere door virussen veroorzaakte ziekten. “We denken dat het heel specifiek is voor SARS-CoV-2,” zegt Meunier. In een eerdere studie met andere respiratoire virussen in zijn laboratorium, vond hij sustentaculaire cellen slechts zelden geïnfecteerd, terwijl met SARS-CoV-2, ongeveer de helft van de cellen de ziekteverwekker bevatte. Bij andere virussen wordt de reuk meestal aangetast door een verstopte neus, maar COVID veroorzaakt meestal geen verstopte neus. “Dit is heel anders,” zegt Meunier.
Onderzoekers hebben een paar aanwijzingen gevonden over het verlies van reuk, maar ze zijn minder zeker over hoe het virus een verlies van smaak veroorzaakt. Smaakreceptorcellen, die chemische stoffen in het speeksel detecteren en signalen naar de hersenen sturen, bevatten geen ACE2, dus worden ze waarschijnlijk niet besmet door SARS-CoV-2. Maar andere steuncellen in de tong dragen de receptor, wat misschien een aanwijzing kan zijn waarom de smaak verdwijnt. (Hoewel smaak kan lijken te verdwijnen met anosmie omdat geuren zo’n belangrijke component van smaak zijn, ontwikkelen veel mensen met COVID echt ageusia en kunnen zelfs geen zoete of zoute smaak waarnemen.)
Het verlies van chemische sensing-de branderigheid van hete pepers of de verfrissende sensatie van munt-ook blijft onverklaard en grotendeels ononderzocht. Deze sensaties zijn geen smaken. In plaats daarvan wordt hun detectie overgebracht door pijn-gevoelige zenuwen – waarvan sommige ACE2 bevatten – door het hele lichaam, inclusief de mond.
Meer aanwijzingen over hoe het virus geur uitwist, komen van mensen die herstellen van anosmie. “De meerderheid van de patiënten verliest de reuk als een lichtknop die uitgaat en herstelt snel,” zegt Datta. “Er is een fractie van patiënten die veel hardnekkiger anosmie hebben en op langere termijn herstellen.” Het reukepitheel regenereert regelmatig. “Dat is de manier van het lichaam om zich te beschermen tegen de constante aanval van giftige stoffen in de omgeving,” zegt Meunier.
Toch, meer dan zeven maanden nadat hij voor het eerst anosmie ervoer, valt Kantor in de tweede groep patiënten: hij heeft nog helemaal geen geuren kunnen waarnemen. “Het is moeilijk omdat je je niet realiseert hoezeer je betrokken bent bij geur totdat je het verliest,” zegt hij. “Als het huis in brand stond, zou ik het niet weten. Het is erg verontrustend.” En dan is er nog wat anosmie doet met de vreugde van het eten. “Voedsel dat vroeger lekker was, smaakt nu ‘meh,'” zegt Kantor.
Carol Yan, een rhinoloog aan de Universiteit van Californië, San Diego, zegt dat anosmie een reëel gezondheidsrisico vormt. “Het verhoogt het sterftecijfer. Als je voedsel niet kunt ruiken en proeven, kan het je blootstellen aan schade, zoals bedorven voedsel of een gaslek,” zegt ze. “Het kan ook sociale terugtrekking of voedingstekorten veroorzaken.”
De variatie op zintuiglijke thema’s strekt zich uit tot een ander symptoom genaamd parosmie, een mogelijk teken van herstel bij mensen met langdurige anosmie. Freya Sawbridge, een 27-jarige vrouw uit Nieuw-Zeeland, is zo iemand. Zij liep COVID-19 op in maart. Na enkele weken van anosmie en ageusia, toen alles smaakte naar “ijsblokjes en karton”, zegt ze, begon Sawbridge de meest basale smaken terug te krijgen – zoet, zout, zuur – maar geen nuance van smaak, die voortkomt uit de aroma’s van voedsel. “Chocolade smaakt naar zoete rubber,” zegt ze.
Toen, na ongeveer vijf maanden, kwamen sommige geuren terug, maar niet zoals verwacht. Een tijd lang rook al het voedsel naar kunstmatige aardbeiensmaak. Maar nu “ruikt alles afschuwelijk en vervormd,” zegt Sawbridge. “Niets klopt, en de geuren zijn allemaal onaangenaam.” De geur van uien, zegt ze, is ondraaglijk, en een vreemde chemische smaak doordringt alles. “Al mijn eten smaakt alsof het is bespoten met ruitenreiniger,” voegt Sawbridge eraan toe.
Parosmie kan optreden wanneer nieuw gegroeide stamcellen die zich ontwikkelen tot neuronen in de neus proberen hun lange vezels, axonen genaamd, uit te breiden door kleine gaatjes in de schedelbasis en verbinding te maken met een structuur in de hersenen die de reukbol wordt genoemd. Soms maken axonen op de verkeerde plaats verbinding, wat een onregelmatige reuk veroorzaakt, maar de verkeerde bedrading kan zichzelf mogelijk corrigeren, mits er genoeg tijd voor is.
Dat nieuws is welkom voor mensen zoals Sawbridge. Maar de vraag die ze beantwoord wil zien is: hoe lang zal haar toestand duren? “We weten niet het uiteindelijke tijdsverloop van herstel voor mensen met anosmie,” zegt Yan, maar het is meestal van zes maanden tot een jaar. “Bij langdurig postviraal reukverlies door de griep is er na zes maanden een kans van 30 tot 50 procent op spontaan herstel” zonder enige behandeling, voegt ze eraan toe. “Er zijn gevallen bekend van herstel na twee jaar. Maar daarna denken we dat het regeneratievermogen kan worden belemmerd. En de kans op herstel is helaas erg klein.”
Kantor heeft alle denkbare wegen geprobeerd om zijn reukzin terug te krijgen: een kuur met hoge doses steroïden om ontstekingen te verminderen; een reuktrainingsprogramma met essentiële oliën; bèta-caroteen supplementen voor zenuwregeneratie; acupunctuur. Niets heeft een verschil gemaakt. Yan adviseert “irrigatie” van de sinussen met budesonide, een topisch steroïde waarvan is aangetoond dat het de resultaten verbetert in een onderzoek van de Stanford Universiteit onder mensen die langer dan zes maanden na de griep last hebben van reukverlies. Een andere veelbelovende behandeling die Yan en anderen onderzoeken is bloedplaatjesrijk plasma, een ontstekingsremmend brouwsel geïsoleerd uit bloed dat wordt gebruikt om bepaalde vormen van zenuwbeschadiging te behandelen. Maar met elke behandeling, zegt Yan, zijn de resultaten “niet verbazingwekkend. Het is niet zo dat je wakker wordt en zegt: ‘Wow, ik kan weer ruiken.’ Maar als je weer zeep kunt ruiken of van de smaak van sommige voedingsmiddelen kunt genieten, is dat een grote winst.”
Er is nog een laatste verontrustende opmerking over anosmie: het is geïdentificeerd als een risicofactor voor sommige neurodegeneratieve ziekten. “Na de grieppandemie van 1919 zagen we een toename in de prevalentie van de ziekte van Parkinson,” zegt Meunier. “Het zou echt verontrustend zijn als iets dergelijks hier zou gebeuren.” Maar Yan denkt dat die angst overdreven is. “Er is zeker een verband tussen anosmie en ziekten, maar wij denken dat door virussen veroorzaakte anosmie een heel ander mechanisme is,” zegt ze. “Het hebben van postvirale anosmie geeft je geen hoger risico op ziekte. Dit zijn twee totaal verschillende fenomenen.” Dat zou Sawbridge en Kantor moeten geruststellen – en de miljoenen anderen wereldwijd die getroffen zijn door COVID-gerelateerd reukverlies.